¿Se puede mejorar la inestabilidad de la red neuronal en la esquizofrenia con una dieta cetogénica muy baja en carbohidratos?

El diagnóstico de esquizofrenia (SZ) y trastorno bipolar (TLP) se ha basado tradicionalmente en "síntomas positivos", como delirios y alucinaciones, y "síntomas negativos", como anhedonia y desmotivación. Aunque no forman parte de los criterios de diagnóstico, los déficits cognitivos de amplio espectro son comunes y son los principales impulsores del deterioro funcional, así como los resultados sociales y ocupacionales deficientes que se experimentan a medida que se establece la cronicidad de la enfermedad. Si bien los medicamentos antipsicóticos tratan los síntomas positivos, no mejoran los déficits cognitivos ni se dirigen a los mecanismos fisiopatológicos que se cree que subyacen a estos déficits. En consecuencia, en la búsqueda de intervenciones dirigidas a la disfunción cerebral subyacente al deterioro cognitivo en SZ, los investigadores observarán de manera integral más allá del cerebro el papel potencial del metabolismo sistémico disfuncional, dado que la obesidad, la resistencia a la insulina y la inflamación sistémica asociada son comorbilidades. Los medicamentos antipsicóticos modernos interrumpen la homeostasis metabólica, lo que puede contribuir a la desconectividad cerebral que se cree que subyace a los déficits cognitivos. Sin embargo, tanto SZ como BPD se han asociado con alteraciones en el metabolismo de la insulina y la glucosa, que se informó que aparecieron mucho antes del advenimiento del tratamiento antipsicótico y de acuerdo con un metanálisis reciente que indica estas alteraciones metabólicas. De hecho, la resistencia a la insulina y tanto SZ como BPD se han relacionado genéticamente. Por lo tanto, SZ y BPD en sí mismos están asociados con enfermedades metabólicas, mientras que los medicamentos antipsicóticos inducen resistencia a la insulina de forma aguda, independientemente de la ingesta de alimentos y el aumento de peso, lo que agrava las susceptibilidades metabólicas asociadas. Se desconoce la relación de causa y consecuencia de estos trastornos y la resistencia a la insulina, y también se desconoce si el restablecimiento de la homeostasis metabólica mejora los sustratos neurales subyacentes de la cognición.

El cerebro es un "glucovoro" obligado y es particularmente vulnerable a los cambios en el metabolismo de la glucosa. Las fuertes demandas de energía del cerebro no pueden satisfacerse mediante la transformación de lípidos y, durante los momentos de privación de glucosa, deben satisfacerse mediante cuerpos cetónicos. El metabolismo central de la glucosa interrumpido, como se observa en pacientes con SZ y BPD, modula el metabolismo periférico mediante la reasignación de nutrientes hacia un enfoque centrado en el cerebro para mantener funciones centrales críticas. Las dietas bajas en carbohidratos y altas en grasas, o cetogénicas, son una terapia emergente para la resistencia a la insulina, la diabetes tipo 2 y las comorbilidades asociadas. El aumento de cetonas previene o mejora los síntomas de varias enfermedades asociadas con la edad, reduce la inflamación y la producción de especies reactivas de oxígeno y regula al alza las mitocondrias en el cerebro. Además, las dietas cetogénicas se han mostrado prometedoras, pero sin los controles necesarios.

La premisa de esta propuesta se basa en un artículo reciente que muestra una dieta cetogénica que reduce la inestabilidad dinámica de la red neuronal fMRI en estado de reposo 7T, una medida de cuánto tiempo una red de nodos independientes mantiene una conexión estable. La inestabilidad está relacionada con los déficits cognitivos, el envejecimiento y la diabetes tipo 2 en adultos neurotípicos. Los datos de fMRI del investigador muestran una inestabilidad dinámica de red similar en SZ y BPD, lo que se suma a una literatura más amplia que muestra la desconectividad de la red cerebral estática que subyace a los déficits neurocognitivos. Se desconoce si la inestabilidad de la red se puede rescatar con una dieta cetogénica y si las mejoras están mediadas por aumentos inducidos por la dieta cetogénica en los cuerpos cetónicos disponibles como combustible cerebral y/o con reducciones en la inflamación sistémica y los índices del síndrome metabólico.

El rigor del trabajo propuesto se basa en los hallazgos de (a) homeostasis de glucosa deficiente en SZ y BPD, (b) inestabilidad de la red neuronal en SZ y BPD, y (c) efectos directos de la cetosis en la inestabilidad de la red en adultos neurotípicos. Se desconoce cómo las dietas cetogénicas podrían mejorar la inestabilidad de la red en SZ y BPD con sobrepeso/obesidad con riesgo de resistencia a la insulina. Los investigadores proponen un estudio clínico piloto, prospectivo y mecanicista que compara 4 semanas de dieta cetogénica (KETO) versus dieta habitual (DAU) sobre la inestabilidad de la red neuronal en SZ y BPD. Aleatorizarán 70 SZ y BPD (40-65 años, balanceados por sexo) a KETO (n=35) o DAU (n=35). Las comidas KETO serán entregadas a los participantes por Metabolic Meals. Los datos metabólicos, inflamatorios y de resonancia magnética 7T se adquirirán antes y después de la dieta de 4 semanas.

Objetivo 1: evaluar los cambios en la inestabilidad de la red con KETO y DAU en SZ y BD durante el período de 4 semanas. Hipótesis 1: KETO, en relación con DAU, mejorará la estabilidad de la red.

Objetivo 2: Establecer índices metabólicos e inflamatorios como correlatos del cambio en la inestabilidad de la red con la dieta KETO. Hipótesis 2: Las mejoras en la estabilidad de la red se correlacionarán con el aumento de los niveles de cetonas circulantes y la mejora de la sensibilidad a la insulina, la reducción de la grasa visceral, la pérdida de peso y la reducción de la inflamación sistémica.

Objetivo 3: Evaluar la función neuropsicológica al inicio del estudio para determinar si se correlaciona con la inestabilidad de la red al inicio del estudio en SZ y BD, similar a lo que se ha informado en adultos neurotípicos. Hipótesis 3: Los déficits cognitivos estarán relacionados con la inestabilidad de la red en SZ y BD al inicio del estudio. La hipótesis general es: la homeostasis metabólica interrumpida contribuye a la inestabilidad de la red neuronal en SZ y BD y la inducción de cetosis la restaura.