A instabilidade da rede neural na esquizofrenia pode ser melhorada com uma dieta cetogênica com muito baixo teor de carboidratos?

O diagnóstico de esquizofrenia (SZ) e transtorno bipolar (BPD) é tradicionalmente baseado em "sintomas positivos", como delírios e alucinações, e "sintomas negativos", como anedonia e amotivação. Embora não façam parte dos critérios diagnósticos, déficits cognitivos amplos são comuns e são os principais causadores do declínio funcional, bem como resultados sociais e ocupacionais ruins experimentados quando a cronicidade da doença se instala. Embora os medicamentos antipsicóticos tratem os sintomas positivos, eles não melhoram os déficits cognitivos, nem visam os mecanismos fisiopatológicos considerados subjacentes a esses déficits. Consequentemente, na busca por intervenções direcionadas à disfunção cerebral subjacente ao comprometimento cognitivo na SZ, os investigadores irão olhar além do cérebro para o papel potencial do metabolismo sistêmico disfuncional, dado que obesidade, resistência à insulina e inflamação sistêmica associada são comorbidades. Medicamentos antipsicóticos modernos interrompem a homeostase metabólica, o que pode contribuir para a desconexão cerebral que se acredita estar por trás dos déficits cognitivos. No entanto, tanto SZ quanto BPD têm sido associados ao metabolismo interrompido da insulina e da glicose, relatados aparecendo bem antes do advento do tratamento antipsicótico e consistente com uma meta-análise recente indicando esses distúrbios metabólicos. Na verdade, a resistência à insulina e SZ e BPD foram geneticamente ligadas. Assim, a própria SZ e o TPB estão associados a doenças metabólicas, enquanto os medicamentos antipsicóticos induzem agudamente a resistência à insulina, independentemente da ingestão de alimentos e do ganho de peso, agravando as suscetibilidades metabólicas associadas. A relação de causa e consequência desses distúrbios e resistência à insulina é desconhecida, e se o restabelecimento da homeostase metabólica melhora os substratos neurais subjacentes da cognição também é desconhecido.

O cérebro é um "glucovore" obrigatório e é particularmente vulnerável a mudanças no metabolismo da glicose. As fortes demandas de energia do cérebro não podem ser atendidas pela transformação lipídica e, durante os períodos de privação de glicose, devem ser satisfeitas pelos corpos cetônicos. O metabolismo central da glicose interrompido, como observado em pacientes com SZ e DBP, modula o metabolismo periférico pela realocação de nutrientes para um foco centrado no cérebro para manter as funções centrais críticas. As dietas com baixo teor de carboidratos e alto teor de gordura, ou cetogênicas, são uma terapia emergente para resistência à insulina, diabetes tipo 2 e comorbidades associadas. O aumento das cetonas previne ou melhora os sintomas de várias doenças associadas à idade, reduz a inflamação e a produção de espécies reativas de oxigênio e regula positivamente as mitocôndrias no cérebro. Além disso, as dietas cetogênicas se mostraram promissoras, mas sem os controles necessários.

A premissa desta proposta é baseada em um artigo recente mostrando uma dieta cetogênica reduzida instabilidade dinâmica da rede neural fMRI em estado de repouso 7T, uma medida de quanto tempo uma rede de nós independentes mantém uma conexão estável. A instabilidade está relacionada a déficits cognitivos, envelhecimento e diabetes tipo 2 em adultos neurotípicos. Os dados de fMRI do investigador mostram uma instabilidade dinâmica de rede semelhante em SZ e BPD, acrescentando a uma literatura maior que mostra a desconexão da rede cerebral estática subjacente aos déficits neurocognitivos. Desconhece-se se a instabilidade da rede pode ser resgatada com uma dieta cetogênica e se as melhorias são mediadas por aumentos induzidos pela dieta cetogênica em corpos cetônicos disponíveis como combustível cerebral e/ou com reduções na inflamação sistêmica e índices de síndrome metabólica.

O rigor do trabalho proposto reside nos achados de (a) baixa homeostase da glicose em SZ e BPD, (b) instabilidade da rede neural em SZ e BPD e (c) efeitos diretos da cetose na instabilidade da rede em adultos neurotípicos. Desconhecido é como as dietas cetogênicas podem melhorar a instabilidade da rede em SZ com sobrepeso/obesidade e BPD com risco de resistência à insulina. Os investigadores propõem um estudo clínico piloto mecanístico, prospectivo, comparando 4 semanas de dieta cetogênica (KETO) versus dieta usual (DAU) na instabilidade da rede neural em SZ e BPD. Eles irão randomizar 70 SZ e BPD (40-65 anos, balanceados por sexo) para KETO (n=35) ou DAU (n=35). As refeições KETO serão entregues aos participantes pela Metabolic Meals. Dados metabólicos, inflamatórios e de ressonância magnética de 7T serão adquiridos antes e após a dieta de 4 semanas.

Objetivo 1: Avaliar mudanças na instabilidade da rede com KETO e DAU em SZ e BD durante o período de 4 semanas. Hipótese 1: KETO, em relação a DAU, melhorará a estabilidade da rede.

Objetivo 2: Estabelecer índices metabólicos e inflamatórios como correlatos da mudança na instabilidade da rede com a dieta KETO. Hipótese 2: As melhorias na estabilidade da rede serão correlacionadas com o aumento dos níveis de cetona circulante e melhor sensibilidade à insulina, redução da gordura visceral, perda de peso e redução da inflamação sistêmica.

Objetivo 3: Avaliar a função neuropsicológica no início do estudo para determinar se está correlacionada com a instabilidade da rede basal na SZ e no TB, semelhante ao que foi relatado em adultos neurotípicos. Hipótese 3: Déficits cognitivos estarão relacionados à instabilidade da rede em SZ e BD na linha de base. A hipótese abrangente é: a homeostase metabólica interrompida contribui para a instabilidade da rede neural em SZ e BD e que a indução de cetose a restaura.