Lze nestabilitu nervové sítě u schizofrenie zlepšit ketogenní dietou s velmi nízkým obsahem sacharidů?

Diagnóza schizofrenie (SZ) a bipolární poruchy (BPD) byla tradičně založena na „pozitivních příznacích“, jako jsou bludy a halucinace, a na „negativních příznacích“, jako je anhedonie a amotivace. I když nejsou součástí diagnostických kritérií, jsou běžné kognitivní deficity širokého rozsahu, které jsou hlavními hnacími silami funkčního úpadku, stejně jako špatných sociálních a pracovních výsledků, ke kterým dochází při nástupu chronické nemoci. Zatímco antipsychotické léky léčí pozitivní symptomy, nezlepšují kognitivní deficity, ani se nezaměřují na patofyziologické mechanismy, o nichž se předpokládá, že jsou základem těchto deficitů. V souladu s tím, při hledání intervencí zaměřených na mozkovou dysfunkci, která je základem kognitivního poškození u SZ, se výzkumníci budou komplexně dívat mimo mozek na potenciální roli dysfunkčního systémového metabolismu, vzhledem k tomu, že obezita, inzulínová rezistence a související systémový zánět jsou komorbidity. Moderní antipsychotické léky narušují metabolickou homeostázu, což může přispívat k mozkové dyskonektivitě, o níž se předpokládá, že je základem kognitivních deficitů. SZ i BPD však byly spojeny s narušeným metabolismem inzulínu a glukózy, které se objevily dlouho před nástupem antipsychotické léčby a v souladu s nedávnou metaanalýzou ukazující tyto metabolické poruchy. Ve skutečnosti jsou inzulínová rezistence a SZ i BPD geneticky spojeny. SZ a BPD samy jsou tedy spojeny s metabolickým onemocněním, zatímco antipsychotické léky akutně indukují inzulínovou rezistenci, nezávisle na příjmu potravy a přírůstku hmotnosti, čímž se zvyšují související metabolické náchylnosti. Vztah příčiny a důsledku těchto poruch a inzulinové rezistence není znám a není také známo, zda obnovení metabolické homeostázy zlepšuje základní nervové substráty kognice.

Mozek je obligátní „glukovor“ a je zvláště citlivý na změny v metabolismu glukózy. Robustní energetické nároky mozku nelze uspokojit přeměnou lipidů a v době nedostatku glukózy je musí uspokojit ketolátky. Přerušený centrální metabolismus glukózy, jak bylo pozorováno u pacientů se SZ a BPD, moduluje periferní metabolismus přerozdělováním živin směrem k zaměření zaměřenému na mozek, aby byly zachovány kritické centrální funkce. Nízkosacharidové diety s vysokým obsahem tuku neboli ketogenní diety jsou nově vznikající léčbou inzulínové rezistence, diabetu 2. typu a souvisejících komorbidit. Zvýšené ketony zabraňují nebo zlepšují příznaky různých nemocí souvisejících s věkem, snižují zánět a produkci reaktivních forem kyslíku a upregulují mitochondrie v mozku. Kromě toho se ketogenní diety ukázaly jako slibné, ale bez potřebných kontrol.

Premisa tohoto návrhu je založena na nedávném článku, který ukazuje, že ketogenní dieta redukovala 7T klidový stav fMRI dynamickou nestabilitu neuronové sítě, měřítko toho, jak dlouho síť nezávislých uzlů udržuje stabilní spojení. Nestabilita souvisí s kognitivními deficity, stárnutím a diabetem 2. typu u neurotypických dospělých. Data z fMRI výzkumníka ukazují podobnou dynamickou nestabilitu sítě u SZ a BPD, což přispívá k rozsáhlejší literatuře ukazující dyskonektivitu statické mozkové sítě, která je základem neurokognitivních deficitů. Není známo, zda lze nestabilitu sítě zachránit ketogenní dietou a zda jsou zlepšení zprostředkována zvýšením dostupných ketolátek jako mozkového paliva vyvolaným ketogenní dietou a/nebo snížením systémového zánětu a ukazatelů metabolického syndromu.

Rigorita navrhované práce spočívá na zjištěních (a) špatné homeostázy glukózy u SZ a BPD, (b) nestability neuronové sítě u SZ a BPD a (c) přímých účinků ketózy na nestabilitu sítě u neurotypických dospělých. Není známo, jak mohou ketogenní diety zlepšit nestabilitu sítě u SZ s nadváhou/obezitou a BPD s rizikem inzulínové rezistence. Výzkumníci navrhují mechanickou, prospektivní, pilotní klinickou studii srovnávající 4týdenní ketogenní dietu (KETO) vs. dietu jako obvykle (DAU) na nestabilitu neuronové sítě u SZ a BPD. Randomizují 70 SZ a BPD (40-65 let, vyvážené pro pohlaví) do KETO (n=35) nebo DAU (n=35). KETO jídla budou účastníkům dodána prostřednictvím Metabolic Meals. Metabolická, zánětlivá a 7T MRI data budou získána před a po 4týdenní dietě.

Cíl 1: Posoudit změny nestability sítě s KETO a DAU v SZ a BD během 4týdenního období. Hypotéza 1: KETO ve srovnání s DAU zlepší stabilitu sítě.

Cíl 2: Stanovit metabolické a zánětlivé indexy jako koreláty změny nestability sítě s KETO dietou. Hypotéza 2: Zlepšení stability sítě bude korelovat se zvýšenými hladinami cirkulujících ketonů a zlepšenou citlivostí na inzulín, snížením viscerálního tuku, ztrátou hmotnosti a snížením systémového zánětu.

Cíl 3: Posoudit neuropsychologickou funkci na začátku a určit, zda koreluje s nestabilitou výchozí sítě u SZ a BD, podobně jako to, co bylo hlášeno u neurotypických dospělých. Hypotéza 3: Kognitivní deficity budou souviset s nestabilitou sítě v SZ a BD na začátku. Zastřešující hypotéza zní: Narušená metabolická homeostáza přispívá k nestabilitě neuronové sítě u SZ a BD a že indukce ketózy ji obnovuje.