L'instabilità della rete neurale nella schizofrenia può essere migliorata con una dieta chetogenica a bassissimo contenuto di carboidrati?

La diagnosi di schizofrenia (SZ) e disturbo bipolare (BPD) è stata tradizionalmente basata su "sintomi positivi", come deliri e allucinazioni, e "sintomi negativi", come anedonia e demotivazione. Sebbene non facciano parte dei criteri diagnostici, i deficit cognitivi di ampia portata sono comuni e sono i principali motori del declino funzionale, così come gli scarsi esiti sociali e lavorativi vissuti con l'insorgere della cronicità della malattia. Mentre i farmaci antipsicotici trattano i sintomi positivi, non migliorano i deficit cognitivi, né prendono di mira i meccanismi fisiopatologici ritenuti alla base di questi deficit. Di conseguenza, nella ricerca di interventi mirati alla disfunzione cerebrale alla base del deterioramento cognitivo nella SZ, i ricercatori guarderanno in modo completo oltre il cervello al ruolo potenziale del metabolismo sistemico disfunzionale, dato che l'obesità, l'insulino-resistenza e l'infiammazione sistemica associata sono comorbilità. I moderni farmaci antipsicotici interrompono l'omeostasi metabolica, che può contribuire alla disconnettività cerebrale che si pensa sia alla base dei deficit cognitivi. Tuttavia, sia la SZ che la BPD sono state associate all'interruzione del metabolismo dell'insulina e del glucosio, riportato che appare ben prima dell'avvento del trattamento antipsicotico e coerente con una recente meta-analisi che indica questi disturbi metabolici. In effetti, la resistenza all'insulina e sia SZ che BPD sono state geneticamente collegate. Pertanto, SZ e BPD stessi sono associati a malattie metaboliche, mentre i farmaci antipsicotici inducono acutamente insulino-resistenza, indipendentemente dall'assunzione di cibo e dall'aumento di peso, aggravando le suscettibilità metaboliche associate. La relazione causa-conseguenza di questi disturbi e l'insulino-resistenza è sconosciuta e non è noto se il ripristino dell'omeostasi metabolica migliori i sottostanti substrati neurali della cognizione.

Il cervello è un "glucovoro" obbligato ed è particolarmente vulnerabile ai cambiamenti nel metabolismo del glucosio. Le robuste richieste di energia del cervello non possono essere soddisfatte dalla trasformazione dei lipidi e, durante i periodi di privazione del glucosio, devono essere soddisfatte dai corpi chetonici. Il metabolismo centrale interrotto del glucosio, come osservato nei pazienti SZ e BPD, modula il metabolismo periferico mediante la riallocazione dei nutrienti verso un focus centrato sul cervello per mantenere le funzioni centrali critiche. Le diete a basso contenuto di carboidrati e ad alto contenuto di grassi, o chetogeniche, sono una terapia emergente per la resistenza all'insulina, il diabete di tipo 2 e le comorbidità associate. L'aumento dei chetoni previene o migliora i sintomi di varie malattie associate all'età, riduce l'infiammazione e la produzione di specie reattive dell'ossigeno e sovraregola i mitocondri nel cervello. Inoltre, le diete chetogeniche hanno mostrato risultati promettenti, ma senza i necessari controlli.

La premessa di questa proposta si basa su un recente documento che mostra una dieta chetogenica ridotta 7T instabilità dinamica della rete neurale fMRI dello stato di riposo, una misura di quanto tempo una rete di nodi indipendenti mantiene una connessione stabile. L'instabilità è correlata a deficit cognitivi, invecchiamento e diabete di tipo 2 negli adulti neurotipici. I dati fMRI del ricercatore mostrano un'instabilità dinamica di rete simile in SZ e BPD, aggiungendosi a una letteratura più ampia che mostra la disconnettività statica della rete cerebrale alla base dei deficit neurocognitivi. Non è noto se l'instabilità della rete possa essere salvata con una dieta chetogenica e se i miglioramenti siano mediati da aumenti indotti dalla dieta chetogenica nei corpi chetonici disponibili come carburante cerebrale e/o con riduzioni dell'infiammazione sistemica e degli indici della sindrome metabolica.

Il rigore del lavoro proposto si basa sui risultati di (a) scarsa omeostasi del glucosio in SZ e BPD, (b) instabilità della rete neurale in SZ e BPD e (c) effetti diretti della chetosi sull'instabilità della rete negli adulti neurotipici. Non è noto come le diete chetogeniche possano migliorare l'instabilità della rete in SZ e BPD in sovrappeso/obesi con rischio di insulino-resistenza. I ricercatori propongono uno studio clinico pilota meccanicistico, prospettico, che confronta 4 settimane di dieta chetogenica (KETO) rispetto alla dieta come al solito (DAU) sull'instabilità della rete neurale in SZ e BPD. Verificheranno in modo casuale 70 SZ e BPD (40-65 anni, bilanciati per sesso) a KETO (n=35) o DAU (n=35). I pasti KETO saranno consegnati ai partecipanti da Metabolic Meals. I dati MRI metabolici, infiammatori e 7T saranno acquisiti prima e dopo la dieta di 4 settimane.

Obiettivo 1: valutare i cambiamenti nell'instabilità della rete con KETO e DAU in SZ e BD nel periodo di 4 settimane. Ipotesi 1: KETO, rispetto a DAU, migliorerà la stabilità della rete.

Obiettivo 2: Stabilire indici metabolici e infiammatori come correlati del cambiamento nell'instabilità della rete con la dieta KETO. Ipotesi 2: i miglioramenti nella stabilità della rete saranno correlati con l'aumento dei livelli di chetoni circolanti e una migliore sensibilità all'insulina, riduzione del grasso viscerale, perdita di peso e ridotta infiammazione sistemica.

Obiettivo 3: Valutare la funzione neuropsicologica al basale per determinare se è correlata con l'instabilità della rete basale in SZ e BD, simile a quanto riportato negli adulti neurotipici. Ipotesi 3: i deficit cognitivi saranno correlati all'instabilità della rete in SZ e BD al basale. L'ipotesi generale è: l'omeostasi metabolica interrotta contribuisce all'instabilità della rete neurale in SZ e BD e l'induzione della chetosi la ripristina.