Kan de instabiliteit van het neurale netwerk bij schizofrenie worden verbeterd met een zeer koolhydraatarm ketogeen dieet?

De diagnose schizofrenie (SZ) en bipolaire stoornis (BPD) is traditioneel gebaseerd op 'positieve symptomen', zoals wanen en hallucinaties, en 'negatieve symptomen', zoals anhedonie en amotivatie. Hoewel ze geen deel uitmaken van de diagnostische criteria, komen brede cognitieve tekorten vaak voor, en ze zijn de belangrijkste oorzaken van functionele achteruitgang, evenals slechte sociale en beroepsresultaten die worden ervaren naarmate de chroniciteit van de ziekte begint. Hoewel antipsychotica positieve symptomen behandelen, verbeteren ze de cognitieve tekorten niet, noch richten ze zich op pathofysiologische mechanismen waarvan wordt aangenomen dat ze aan deze tekorten ten grondslag liggen. Dienovereenkomstig zullen de onderzoekers bij het zoeken naar interventies gericht op hersendisfunctie die ten grondslag liggen aan cognitieve stoornissen in SZ uitgebreid verder kijken dan de hersenen naar de mogelijke rol van disfunctioneel systemisch metabolisme, aangezien obesitas, insulineresistentie en bijbehorende systemische ontsteking comorbiditeiten zijn. Moderne antipsychotica verstoren de metabole homeostase, wat kan bijdragen aan de ontkoppeling van de hersenen waarvan wordt aangenomen dat deze ten grondslag ligt aan cognitieve tekorten. Zowel SZ als BPD zijn echter in verband gebracht met een verstoord insuline- en glucosemetabolisme, waarvan werd gemeld dat het ruim vóór de komst van antipsychotische behandeling verscheen en consistent is met een recente meta-analyse die deze metabole stoornissen aangeeft. In feite zijn insulineresistentie en zowel SZ als BPD genetisch met elkaar verbonden. SZ en BPD worden dus zelf in verband gebracht met stofwisselingsziekten, terwijl de antipsychotica acuut insulineresistentie induceren, onafhankelijk van voedselinname en gewichtstoename, waardoor de bijbehorende metabole vatbaarheden worden verergerd. De oorzaak-en-gevolgrelatie van deze aandoeningen en insulineresistentie is onbekend, en of het herstellen van metabole homeostase de onderliggende neurale substraten van cognitie verbetert, is ook onbekend.

De hersenen zijn een verplichte "glucovore" en zijn bijzonder kwetsbaar voor veranderingen in het glucosemetabolisme. Aan de robuuste energiebehoefte van de hersenen kan niet worden voldaan door lipidentransformatie, en in tijden van glucosegebrek moeten ketonlichamen hieraan voldoen. Een verstoord centraal glucosemetabolisme, zoals waargenomen bij SZ- en BPD-patiënten, moduleert het perifere metabolisme door herverdeling van voedingsstoffen naar een hersencentrische focus om kritieke centrale functies te behouden. Koolhydraatarme of ketogene diëten zijn een opkomende therapie voor insulineresistentie, diabetes type 2 en bijbehorende comorbiditeiten. Verhoogde ketonen voorkomen of verbeteren de symptomen van verschillende leeftijdsgerelateerde ziekten, verminderen ontstekingen en de productie van reactieve zuurstofsoorten en reguleren de mitochondriën in de hersenen. Bovendien zijn ketogene diëten veelbelovend gebleken, maar zonder de nodige controles.

Het uitgangspunt van dit voorstel is gebaseerd op een recent artikel dat laat zien dat een ketogeen dieet verminderde 7T rusttoestand fMRI neurale netwerk dynamische instabiliteit, een maat voor hoe lang een netwerk van onafhankelijke knooppunten een stabiele verbinding onderhoudt. Instabiliteit is gerelateerd aan cognitieve stoornissen, veroudering en diabetes type 2 bij neurotypische volwassenen. De fMRI-gegevens van de onderzoeker tonen vergelijkbare dynamische netwerkinstabiliteit in SZ en BPD, wat bijdraagt ​​aan een grotere literatuur die statische hersennetwerkdisconnectiviteit aantoont die ten grondslag ligt aan neurocognitieve tekorten. Onbekend is of netwerkinstabiliteit kan worden verholpen met een ketogeen dieet, en of verbeteringen worden gemedieerd door door ketogeen dieet geïnduceerde verhogingen van beschikbare ketonlichamen als hersenbrandstof, en/of met verminderingen van systemische ontsteking en indices van metabool syndroom.

De nauwkeurigheid van het voorgestelde werk berust op bevindingen van (a) slechte glucosehomeostase bij SZ en BPD, (b) instabiliteit van het neurale netwerk bij SZ en BPD, en (c) directe effecten van ketose op netwerkinstabiliteit bij neurotypische volwassenen. Onbekend is hoe ketogene diëten de netwerkinstabiliteit bij SZ en BPD met overgewicht/obesitas kunnen verbeteren met het risico op insulineresistentie. De onderzoekers stellen een mechanistische, prospectieve, pilot-klinische studie voor waarin 4 weken ketogeen dieet (KETO) wordt vergeleken met gewoon dieet (DAU) op de instabiliteit van het neurale netwerk bij SZ en BPD. Ze zullen 70 SZ en BPD (40-65 jaar oud, gebalanceerd voor geslacht) randomiseren naar KETO (n=35) of DAU (n=35). KETO-maaltijden worden door Metabolic Meals aan de deelnemers bezorgd. Metabolische, inflammatoire en 7T MRI-gegevens zullen voor en na het 4 weken durende dieet worden verkregen.

Doel 1: Beoordeel veranderingen in netwerkinstabiliteit met KETO en DAU in SZ en BD gedurende een periode van 4 weken. Hypothese 1: KETO, ten opzichte van DAU, zal de netwerkstabiliteit verbeteren.

Doel 2: Bepaal metabole en inflammatoire indices als correlaten van verandering in netwerkinstabiliteit met het KETO-dieet. Hypothese 2: Verbeteringen in netwerkstabiliteit zullen worden gecorreleerd met verhoogde circulerende ketonspiegels en verbeterde insulinegevoeligheid, verminderd visceraal vet, gewichtsverlies en verminderde systemische ontsteking.

Doel 3: Beoordeel de neuropsychologische functie bij baseline om te bepalen of deze gecorreleerd is met baseline netwerkinstabiliteit in SZ en BD, vergelijkbaar met wat is gerapporteerd bij neurotypische volwassenen. Hypothese 3: Cognitieve tekorten zullen gerelateerd zijn aan netwerkinstabiliteit in SZ en BD bij baseline. De overkoepelende hypothese is: Verstoorde metabole homeostase draagt ​​bij aan de instabiliteit van het neurale netwerk in SZ en BD en dat inductie van ketose deze herstelt.