Kann die Instabilität des neuronalen Netzwerks bei Schizophrenie mit einer sehr kohlenhydratarmen ketogenen Ernährung verbessert werden?

Die Diagnose von Schizophrenie (SZ) und bipolarer Störung (BPD) basiert traditionell auf „positiven Symptomen“, wie Wahnvorstellungen und Halluzinationen, und „negativen Symptomen“, wie Anhedonie und Amotivation. Obwohl sie nicht Teil der diagnostischen Kriterien sind, sind weitreichende kognitive Defizite weit verbreitet und sie sind die Hauptgründe für den Funktionsabfall sowie für schlechte soziale und berufliche Ergebnisse, die mit Beginn der Chronifizierung der Krankheit auftreten. Während Antipsychotika positive Symptome behandeln, verbessern sie weder kognitive Defizite, noch zielen sie auf pathophysiologische Mechanismen ab, von denen angenommen wird, dass sie diesen Defiziten zugrunde liegen. Dementsprechend werden die Forscher bei der Suche nach Interventionen, die auf die der kognitiven Beeinträchtigung bei SZ zugrunde liegende Hirnfunktionsstörung abzielen, umfassend über das Gehirn hinaus nach der potenziellen Rolle eines gestörten systemischen Stoffwechsels suchen, da Fettleibigkeit, Insulinresistenz und damit verbundene systemische Entzündungen Komorbiditäten sind. Moderne antipsychotische Medikamente stören die metabolische Homöostase, was zu der Dyskonnektivität des Gehirns beitragen kann, von der angenommen wird, dass sie kognitiven Defiziten zugrunde liegt. Sowohl SZ als auch BPD wurden jedoch mit einem gestörten Insulin- und Glukosestoffwechsel in Verbindung gebracht, von dem berichtet wurde, dass er lange vor dem Aufkommen der Behandlung mit Antipsychotika auftrat und mit einer kürzlich durchgeführten Metaanalyse übereinstimmt, die auf diese Stoffwechselstörungen hinweist. Tatsächlich sind Insulinresistenz und sowohl SZ als auch BPD genetisch miteinander verbunden. Somit sind SZ und BPD selbst mit Stoffwechselerkrankungen assoziiert, während die antipsychotischen Medikamente akut eine Insulinresistenz induzieren, unabhängig von Nahrungsaufnahme und Gewichtszunahme, was die damit verbundenen metabolischen Anfälligkeiten verschlimmert. Die Ursache-Folge-Beziehung dieser Störungen und der Insulinresistenz ist unbekannt, und ob die Wiederherstellung der metabolischen Homöostase die zugrunde liegenden neuronalen Substrate der Kognition verbessert, ist ebenfalls unbekannt.

Das Gehirn ist ein obligater „Glucovore“ und besonders anfällig für Veränderungen im Glukosestoffwechsel. Der robuste Energiebedarf des Gehirns kann nicht durch Lipidumwandlung gedeckt werden, und in Zeiten von Glukosemangel muss er durch Ketonkörper gedeckt werden. Ein gestörter zentraler Glukosestoffwechsel, wie er bei SZ- und BPD-Patienten beobachtet wird, moduliert den peripheren Stoffwechsel durch Umverteilung von Nährstoffen hin zu einem hirnzentrischen Fokus, um kritische zentrale Funktionen aufrechtzuerhalten. Kohlenhydratarme, fettreiche oder ketogene Diäten sind eine aufkommende Therapie für Insulinresistenz, Typ-2-Diabetes und damit verbundene Komorbiditäten. Erhöhte Ketone verhindern oder verbessern die Symptome verschiedener altersbedingter Krankheiten, reduzieren Entzündungen und die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies und regulieren die Mitochondrien im Gehirn hoch. Darüber hinaus haben sich ketogene Diäten als vielversprechend erwiesen, jedoch ohne die erforderlichen Kontrollen.

Die Prämisse dieses Vorschlags basiert auf einem kürzlich erschienenen Artikel, der zeigt, dass eine ketogene Ernährung die dynamische Instabilität des neuronalen Netzwerks im 7T-Ruhezustand des fMRI reduziert, ein Maß dafür, wie lange ein Netzwerk unabhängiger Knoten eine stabile Verbindung aufrechterhält. Instabilität hängt mit kognitiven Defiziten, Alterung und Typ-2-Diabetes bei neurotypischen Erwachsenen zusammen. Die fMRT-Daten des Forschers zeigen eine ähnliche dynamische Netzwerkinstabilität bei SZ und BPD und ergänzen eine größere Literatur, die statische Gehirnnetzwerk-Dyskonnektivität zugrundeliegende neurokognitive Defizite zeigt. Unbekannt ist, ob die Netzwerkinstabilität mit einer ketogenen Diät gerettet werden kann und ob Verbesserungen durch eine ketogene Diät-induzierte Erhöhung der verfügbaren Ketonkörper als Brennstoff für das Gehirn und/oder durch eine Verringerung der systemischen Entzündung und der Indizes des metabolischen Syndroms vermittelt werden.

Die Strenge der vorgeschlagenen Arbeit beruht auf Erkenntnissen über (a) schlechte Glukosehomöostase bei SZ und BPD, (b) Instabilität des neuronalen Netzwerks bei SZ und BPD und (c) direkte Auswirkungen der Ketose auf die Netzwerkinstabilität bei neurotypischen Erwachsenen. Unbekannt ist, wie ketogene Diäten die Netzwerkinstabilität bei übergewichtiger/fettleibiger SZ und BPD mit Risiko einer Insulinresistenz verbessern könnten. Die Forscher schlagen eine mechanistische, prospektive klinische Pilotstudie vor, in der eine 4-wöchige ketogene Diät (KETO) mit der üblichen Diät (DAU) zur Instabilität des neuralen Netzwerks bei SZ und BPD verglichen wird. Sie werden 70 SZ und BPD (40-65 Jahre alt, ausgeglichen nach Geschlecht) zu KETO (n = 35) oder DAU (n = 35) randomisieren. KETO-Mahlzeiten werden den Teilnehmern von Metabolic Meals geliefert. Stoffwechsel-, Entzündungs- und 7T-MRT-Daten werden vor und nach der 4-wöchigen Diät erfasst.

Ziel 1: Bewerten Sie Änderungen der Netzwerkinstabilität mit KETO und DAU in SZ und BD über den Zeitraum von 4 Wochen. Hypothese 1: KETO, relativ zu DAU, wird die Netzwerkstabilität verbessern.

Ziel 2: Etablierung metabolischer und entzündlicher Indizes als Korrelate der Veränderung der Netzwerkinstabilität mit der KETO-Diät. Hypothese 2: Verbesserungen der Netzwerkstabilität werden mit erhöhten zirkulierenden Ketonspiegeln und verbesserter Insulinsensitivität, reduziertem viszeralem Fett, Gewichtsverlust und reduzierter systemischer Entzündung korreliert.

Ziel 3: Bewertung der neuropsychologischen Funktion zu Studienbeginn, um zu bestimmen, ob sie mit der Instabilität des Ausgangsnetzwerks bei SZ und BD korreliert, ähnlich wie bei neurotypischen Erwachsenen berichtet wurde. Hypothese 3: Kognitive Defizite werden zu Studienbeginn mit Netzwerkinstabilität in SZ und BD zusammenhängen. Die übergreifende Hypothese lautet: Eine gestörte metabolische Homöostase trägt zur Instabilität des neuralen Netzwerks bei SZ und BD bei und die Induktion von Ketose stellt diese wieder her.