Kan neural netværksinstabilitet ved skizofreni forbedres med en ketogen diæt med meget lavt kulhydratindhold?

Diagnosen skizofreni (SZ) og bipolar lidelse (BPD) er traditionelt baseret på "positive symptomer", såsom vrangforestillinger og hallucinationer, og "negative symptomer," såsom anhedoni og amotivation. Selvom det ikke er en del af de diagnostiske kriterier, er vidtgående kognitive mangler almindelige, og de er væsentlige årsager til funktionsnedgang, såvel som dårlige sociale og erhvervsmæssige resultater, der opleves, når sygdomskronicitet sætter ind. Mens antipsykotisk medicin behandler positive symptomer, forbedrer de ikke kognitive underskud, og de retter sig heller ikke mod patofysiologiske mekanismer, der menes at ligge til grund for disse underskud. I søgningen efter interventioner rettet mod hjernedysfunktion, der ligger til grund for kognitiv svækkelse i SZ, vil efterforskerne følgelig se ud over hjernen til den potentielle rolle af dysfunktionel systemisk metabolisme, givet at fedme, insulinresistens og tilhørende systemisk inflammation er co-morbiditeter. Moderne anti-psykotisk medicin forstyrrer metabolisk homeostase, hvilket kan bidrage til hjernens afbrydelse, der menes at ligge til grund for kognitive underskud. Imidlertid er både SZ og BPD blevet forbundet med forstyrret insulin- og glukosemetabolisme, rapporteret at dukkede op i god tid før fremkomsten af ​​antipsykotisk behandling og i overensstemmelse med en nylig meta-analyse, der indikerer disse metaboliske forstyrrelser. Faktisk er insulinresistens og både SZ og BPD blevet genetisk forbundet. Således er SZ og BPD i sig selv forbundet med metabolisk sygdom, mens de antipsykotiske lægemidler akut inducerer insulinresistens, uafhængigt af fødeindtagelse og vægtøgning, hvilket forværrer de associerede metaboliske modtageligheder. Årsag-og-konsekvens-forholdet mellem disse lidelser og insulinresistens er ukendt, og hvorvidt genetablering af metabolisk homeostase forbedrer de underliggende neurale substrater for kognition er også ukendt.

Hjernen er en obligatorisk "glucovore" og er særligt sårbar over for ændringer i glukosemetabolismen. Hjernens robuste energibehov kan ikke opfyldes af lipidtransformation, og i tider med glukosemangel skal de tilfredsstilles af ketonstoffer. Forstyrret central glukosemetabolisme, som observeret hos SZ- og BPD-patienter, modulerer perifer metabolisme ved omfordeling af næringsstoffer mod et hjernecentreret fokus for at opretholde kritiske centrale funktioner. Kulhydratfattige diæter med højt fedtindhold eller ketogene diæter er en ny terapi for insulinresistens, type 2-diabetes og associerede komorbiditeter. Øgede ketoner forebygger eller forbedrer symptomerne på forskellige aldersrelaterede sygdomme, reducerer inflammation og produktionen af ​​reaktive iltarter og opregulerer mitokondrier i hjernen. Derudover har ketogene diæter vist lovende, men uden de nødvendige kontroller.

Forudsætningen for dette forslag er baseret på et nyligt papir, der viser en ketogen diæt reduceret 7T hviletilstand fMRI neuralt netværk dynamisk ustabilitet, et mål for, hvor længe et netværk af uafhængige noder opretholder en stabil forbindelse. Ustabilitet er relateret til kognitive underskud, aldring og type 2-diabetes hos neurotypiske voksne. Efterforskerens fMRI-data viser lignende netværksdynamisk ustabilitet i SZ og BPD, hvilket tilføjer en større litteratur, der viser statisk hjernenetværksdysforbindelse, der ligger til grund for neurokognitive underskud. Ukendt er, om netværksinstabilitet kan reddes med en ketogen diæt, og om forbedringer er medieret af ketogen diæt-inducerede stigninger i tilgængelige ketonstoffer som hjernebrændstof og/eller med reduktioner i systemisk inflammation og indeks for metabolisk syndrom.

Rigoriteten af ​​det foreslåede arbejde hviler på resultater af (a) dårlig glukosehomeostase i SZ og BPD, (b) neural netværksustabilitet i SZ og BPD og (c) direkte effekter af ketose på netværksustabilitet hos neurotypiske voksne. Ukendt er, hvordan ketogene diæter kan forbedre netværkets ustabilitet hos overvægtige/fedme SZ og BPD med risiko for insulinresistens. Efterforskerne foreslår en mekanistisk, prospektiv, klinisk pilotundersøgelse, der sammenligner 4-ugers ketogen diæt (KETO) vs. diæt som sædvanlig (DAU) på neurale netværks-ustabilitet i SZ og BPD. De vil randomisere 70 SZ og BPD (40-65 år, balanceret for køn) til KETO (n=35) eller DAU (n=35). KETO måltider vil blive leveret til deltagerne af Metabolic Meals. Metaboliske, inflammatoriske og 7T MR-data vil blive indsamlet før og efter 4-ugers diæt.

Mål 1: Vurder ændringer i netværkets ustabilitet med KETO og DAU i SZ og BD over en 4-ugers periode. Hypotese 1: KETO, i forhold til DAU, vil forbedre netværksstabiliteten.

Mål 2: Etablere metaboliske og inflammatoriske indekser som korrelater af ændring i netværkets ustabilitet med KETO diæten. Hypotese 2: Forbedringer i netværksstabilitet vil være korreleret med øgede cirkulerende ketonniveauer og forbedret insulinfølsomhed, reduceret visceralt fedt, vægttab og reduceret systemisk inflammation.

Mål 3: Vurder neuropsykologisk funktion ved baseline for at bestemme, om den er korreleret med baseline-netværksustabilitet i SZ og BD, svarende til hvad der er blevet rapporteret hos neurotypiske voksne. Hypotese 3: Kognitive mangler vil være relateret til netværksinstabilitet i SZ og BD ved baseline. Den overordnede hypotese er: Forstyrret metabolisk homeostase bidrager til neurale netværks-ustabilitet i SZ og BD, og ​​at induktion af ketose genopretter den.