Eficacia y seguridad del isoflurano inhalado administrado a través del Sedaconda ACD-S en comparación con el propofol intravenoso para la sedación de pacientes adultos en unidades de cuidados intensivos con ventilación mecánica (INSPiRE-ICU1) (INSPiRE-ICU1)
3 de marzo de 2026 actualizado por: Sedana Medical
Un estudio de fase 3, multicéntrico, aleatorizado, controlado, abierto, cegado por evaluador para evaluar la eficacia y la seguridad del isoflurano inhalado administrado a través del Sedaconda ACD-S en comparación con el propofol intravenoso para la sedación de pacientes adultos de la unidad de cuidados intensivos con ventilación mecánica (INSPiRE- UCI1)
Este es un estudio para comparar la seguridad y la eficacia del isoflurano inhalado administrado a través del sistema de dispositivo Sedaconda ACD-S versus propofol intravenoso para la sedación de pacientes con ventilación mecánica en el entorno de la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI).
Descripción general del estudio
Estado
Terminado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un estudio de fase 3, multicéntrico, aleatorizado, controlado, abierto, ciego para el evaluador para evaluar la eficacia y la seguridad del isoflurano inhalado administrado a través del Sedaconda ACD-S en comparación con el propofol intravenoso para la sedación de la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) con ventilación mecánica. ) pacientes adultos.
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Actual)
277
Fase
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
-
-
Colorado
-
Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
- University of Colorado Anschutz Medical Campus
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Emory University
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60637
- University of Chicago
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02111
- Tufts Medical Center
-
Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
- The Brigham and Women´s Hospital
-
-
Minnesota
-
Rochester, Minnesota, Estados Unidos, 55905
- Mayo Clinic
-
-
Ohio
-
Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45219
- University of Cincinnati
-
Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44195
- The Cleveland Clinic Foundation
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37232
- Vanderbilt University Medical Center
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Estados Unidos, 75390
- University of Texas Southwestern Medical Center
-
Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- MD Anderson Cancer Center
-
Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Houston Methodist Hospital
-
-
Utah
-
Salt Lake City, Utah, Estados Unidos, 84111
- Intermountain Health Care Health Services
-
-
Virginia
-
Charlottesville, Virginia, Estados Unidos, 22903
- University of Virginia
-
-
Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
14 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Descripción
Criterios de inclusión:
- Adultos ≥18 años de edad;
- Pacientes que se prevé que requerirán >12 horas de ventilación mecánica invasiva y sedación continua en la UCI; y
- Recepción de sedación continua por necesidad clínica de sedación a RASS <0.
Criterio de exclusión:
- Necesidad de RASS -5;
- Sedación para ventilación mecánica invasiva inmediatamente antes del inicio durante >72 horas;
- Condición neurológica grave antes de la admisión en la UCI que hace que el paciente no pueda participar en el estudio (es decir, no puede ser evaluado para RASS y CPOT);
- Volumen tidal del ventilador <200 o >1000 ml al inicio;
- Necesidad de oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO), eliminación de CO2 extracorpórea (ECCO2R), ventilación de oscilación de alta frecuencia (HFOV) o ventilación de percusión de alta frecuencia (HFPV) en la selección;
- Cuidado de comodidad únicamente (cuidado al final de la vida);
- Contraindicación para propofol o isoflurano;
- Antecedentes familiares o conocidos de HM;
- Compromiso hemodinámico grave, definido como la necesidad de norepinefrina ≥0,3 mcg/kg/min (o dosis equivalente de vasopresor) para mantener la presión arterial dentro de un rango aceptable, asumiendo que la presión arterial media es ≥65 mmHg a menos que se prescriba clínicamente;
- Alergia al isoflurano o propofol, o tiene síndrome de infusión de propofol.
- Antecedentes de taquicardia ventricular/Síndrome de QT largo;
- Necesidad de administración intravenosa de benzodiacepinas o barbitúricos para convulsiones o dependencia, incluida la abstinencia de alcohol
- Enfermedad neuromuscular que altera la ventilación espontánea (p. ej., lesión de la médula espinal C5 o superior, esclerosis lateral amiotrófica, etc.);
- Inscripción simultánea en otro estudio que, en opinión del Investigador, afectaría la seguridad del paciente o las evaluaciones de este estudio;
- Participación en otro estudio que involucre fármaco(s) o dispositivo(s) en investigación dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización;
- Requerimiento anticipado de tratamiento con infusión continua de un agente bloqueante neuromuscular durante >4 horas;
- Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando;
- Necesidad imperiosa de humidificación activa continua a través del circuito de ventilación mecánica;
- Negativa del médico tratante a incluir al paciente; o
- Imposibilidad de obtener el consentimiento informado.
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Único
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
|
Experimental: Isoflurano
Isoflurano inhalado administrado a través de Sedaconda ACD-S
|
Isoflurano inhalado administrado por Sedaconda ACD-S
Los pacientes de ejecución con isoflurano inhalado administrado mediante Sedaconda ACD-S 3-5 se inscribieron en cada centro antes de la aleatorización
|
|
Comparador activo: Propofol
Propofol administrado como infusión intravenosa
|
Infusión intravenosa de propofol
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
El Porcentaje de Tiempo que la Profundidad de la Sedación se Mantiene Dentro del Rango Objetivo, en Ausencia de Sedación de Rescate, Según se Evalúa con la Escala RASS, en Pacientes Tratados con Isoflurano frente a Pacientes Tratados con Propofol
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta el final del tratamiento del estudio (hasta 48 (±6) horas)
|
El rango objetivo es RASS -1 a -4. La Escala de Agitación-Sedación de Richmond (RASS) se utiliza para medir el nivel de agitación o sedación en pacientes, especialmente en entornos de cuidados críticos. Es una escala de 10 puntos que va de -5 a +4: +4 Combativo - Violento, peligro inmediato para el personal. +3 Muy agitado - Tira o retira tubos o catéteres; agresivo. +2 Agitado - Movimientos frecuentes sin propósito, lucha contra el ventilador. +1 Inquieto - Ansioso pero los movimientos no son agresivos. 0 Alerta y tranquilo. -1 Somnoliento - No completamente alerta, pero tiene un despertar sostenido (apertura de ojos/contacto visual) a la voz durante más de 10 segundos. -2 Sedación ligera - Se despierta brevemente con contacto visual a la voz durante menos de 10 segundos. -3 Sedación moderada - Movimiento o apertura de ojos a la voz, pero sin contacto visual. -4 Sedación profunda - Sin respuesta a la voz, pero movimiento o apertura de ojos a la estimulación física. -5 No despertable - Sin respuesta a la voz ni a la estimulación física. |
Desde el inicio hasta el final del tratamiento del estudio (hasta 48 (±6) horas)
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Secundario clave: El efecto de la isoflurano frente al propofol en el tiempo de despertar al final del tratamiento con el fármaco del estudio
Periodo de tiempo: Hasta 4 horas después de la interrupción del tratamiento con el fármaco del estudio (hasta 54 (±6) horas)
|
Hasta 4 horas después de la interrupción del tratamiento con el fármaco del estudio (hasta 54 (±6) horas)
|
|
|
Secundaria clave: El efecto del isoflurano frente al propofol en el esfuerzo respiratorio espontáneo durante el período de tratamiento con el fármaco del estudio
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta el final del tratamiento del estudio, hasta 48 (±6) horas
|
Proporción de observaciones de parámetros del ventilador con esfuerzos respiratorios espontáneos durante el período de tratamiento con el fármaco del estudio
|
Desde el inicio hasta el final del tratamiento del estudio, hasta 48 (±6) horas
|
|
Otro Secundario: El Efecto del Isoflurano frente al Propofol en los Días Vivos y Libres de Ventilación Mecánica hasta el Día 30 del Estudio
Periodo de tiempo: Desde el inicio del tratamiento del estudio hasta 30 días
|
Desde el inicio del tratamiento del estudio hasta 30 días
|
|
|
Otro secundario: El efecto del isoflurano frente al propofol en los días libres de delirio y coma hasta 7 días después del final del tratamiento del estudio
Periodo de tiempo: Desde el inicio del tratamiento del estudio hasta 7 días después del final del tratamiento (hasta 9 días después del inicio del tratamiento con el fármaco del estudio)
|
Desde el inicio del tratamiento del estudio hasta 7 días después del final del tratamiento (hasta 9 días después del inicio del tratamiento con el fármaco del estudio)
|
|
|
Otro Secundario: El Efecto de Isoflurano vs Propofol en la Mortalidad a los 30 Días Después de la Aleatorización
Periodo de tiempo: A los 30 días después de la aleatorización
|
Los participantes reportados representan a los participantes que fallecieron entre la aleatorización y los 30 días en la población de seguridad
|
A los 30 días después de la aleatorización
|
|
Otros Secundarios: El Efecto de Isoflurano vs Propofol en la Mortalidad a los 3 Meses Después de la Aleatorización
Periodo de tiempo: A los 3 meses después de la aleatorización
|
Los participantes reportados representan a los participantes que fallecieron entre la aleatorización y los 3 meses en la población de seguridad
|
A los 3 meses después de la aleatorización
|
|
Otro secundario: El efecto de isoflurano frente a propofol en la mortalidad a los 6 meses después de la aleatorización
Periodo de tiempo: A los 6 meses después de la aleatorización
|
Los participantes notificados representan a los participantes que fallecieron entre la aleatorización y los 6 meses en la población de seguridad
|
A los 6 meses después de la aleatorización
|
|
Otros secundarios: Deficiencias del dispositivo Sedaconda ACD-S en pacientes que reciben isoflurano
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta el final del tratamiento del estudio (hasta 48 (±6) horas)
|
Desde el inicio hasta el final del tratamiento del estudio (hasta 48 (±6) horas)
|
|
|
Otro Secundario: El Uso de Restricciones en Pacientes que Reciben Isoflurano vs Propofol
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta el final del tratamiento del estudio (hasta 48 (±6) horas)
|
Incidencia de restricciones medida dos veces al día
|
Desde el inicio hasta el final del tratamiento del estudio (hasta 48 (±6) horas)
|
|
Secundario clave: El efecto del isoflurano frente al propofol en el uso de opioides durante el período de tratamiento del estudio
Periodo de tiempo: Desde 60 minutos antes del inicio del estudio hasta el final del tratamiento del estudio (60 minutos + hasta 48 (±6) horas)
|
Comparar el efecto del isoflurano frente al propofol en el uso de opioides durante el período de tratamiento del estudio, midiendo el cambio en la dosis media equivalente de fentanilo durante el período de tratamiento del estudio en comparación con la dosis media de opioides durante los 60 minutos previos al inicio del estudio.
|
Desde 60 minutos antes del inicio del estudio hasta el final del tratamiento del estudio (60 minutos + hasta 48 (±6) horas)
|
|
Objetivo secundario clave: Efecto del isoflurano frente al propofol en la recuperación cognitiva tras el final del tratamiento con el fármaco del estudio
Periodo de tiempo: A los 60 minutos (±10 minutos) tras la finalización del tratamiento con el fármaco del estudio (hasta 49 (±6) horas)
|
La recuperación cognitiva se evaluará mediante la escala de 7 puntos del Método de Evaluación de la Confusión para la Unidad de Cuidados Intensivos (CAM-ICU-7) a los 60 (±10) minutos después del final del tratamiento con el fármaco del estudio en pacientes no resedados con infusiones de benzodiazepinas o propofol.
La escala va de 0 a 7, y las puntuaciones más altas indican un delirio más grave.
|
A los 60 minutos (±10 minutos) tras la finalización del tratamiento con el fármaco del estudio (hasta 49 (±6) horas)
|
|
Otros Secundario: El Efecto de Isoflurano vs Propofol en el Tiempo Desde la Terminación de la Sedación Hasta la Extubación en Pacientes para los que el Fármaco del Estudio es Terminado para Extubación
Periodo de tiempo: Desde el final del tratamiento de sedación del estudio hasta la extubación (hasta 7 días después de la aleatorización)
|
Comparar el efecto de isoflurano frente a propofol en el tiempo desde la finalización de la sedación hasta la extubación en pacientes para los que se suspende el fármaco del estudio para la extubación
|
Desde el final del tratamiento de sedación del estudio hasta la extubación (hasta 7 días después de la aleatorización)
|
|
Otros Secundarios: El Efecto de Isoflurano vs Propofol en Días Vivos y Libres de la UCI
Periodo de tiempo: Desde el inicio del tratamiento del estudio hasta 30 días
|
Desde el inicio del tratamiento del estudio hasta 30 días
|
Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Kimberly Rengel, M.D., Vanderbilt University Medical Center
Publicaciones y enlaces útiles
La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.
Publicaciones Generales
- Pandharipande PP, Girard TD, Jackson JC, Morandi A, Thompson JL, Pun BT, Brummel NE, Hughes CG, Vasilevskis EE, Shintani AK, Moons KG, Geevarghese SK, Canonico A, Hopkins RO, Bernard GR, Dittus RS, Ely EW; BRAIN-ICU Study Investigators. Long-term cognitive impairment after critical illness. N Engl J Med. 2013 Oct 3;369(14):1306-16. doi: 10.1056/NEJMoa1301372.
- Devlin JW, Skrobik Y, Gelinas C, Needham DM, Slooter AJC, Pandharipande PP, Watson PL, Weinhouse GL, Nunnally ME, Rochwerg B, Balas MC, van den Boogaard M, Bosma KJ, Brummel NE, Chanques G, Denehy L, Drouot X, Fraser GL, Harris JE, Joffe AM, Kho ME, Kress JP, Lanphere JA, McKinley S, Neufeld KJ, Pisani MA, Payen JF, Pun BT, Puntillo KA, Riker RR, Robinson BRH, Shehabi Y, Szumita PM, Winkelman C, Centofanti JE, Price C, Nikayin S, Misak CJ, Flood PD, Kiedrowski K, Alhazzani W. Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Pain, Agitation/Sedation, Delirium, Immobility, and Sleep Disruption in Adult Patients in the ICU. Crit Care Med. 2018 Sep;46(9):e825-e873. doi: 10.1097/CCM.0000000000003299.
- Girard TD, Kress JP, Fuchs BD, Thomason JW, Schweickert WD, Pun BT, Taichman DB, Dunn JG, Pohlman AS, Kinniry PA, Jackson JC, Canonico AE, Light RW, Shintani AK, Thompson JL, Gordon SM, Hall JB, Dittus RS, Bernard GR, Ely EW. Efficacy and safety of a paired sedation and ventilator weaning protocol for mechanically ventilated patients in intensive care (Awakening and Breathing Controlled trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2008 Jan 12;371(9607):126-34. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60105-1.
- Kress JP, Pohlman AS, O'Connor MF, Hall JB. Daily interruption of sedative infusions in critically ill patients undergoing mechanical ventilation. N Engl J Med. 2000 May 18;342(20):1471-7. doi: 10.1056/NEJM200005183422002.
- Chanques G, Constantin JM, Devlin JW, Ely EW, Fraser GL, Gelinas C, Girard TD, Guerin C, Jabaudon M, Jaber S, Mehta S, Langer T, Murray MJ, Pandharipande P, Patel B, Payen JF, Puntillo K, Rochwerg B, Shehabi Y, Strom T, Olsen HT, Kress JP. Analgesia and sedation in patients with ARDS. Intensive Care Med. 2020 Dec;46(12):2342-2356. doi: 10.1007/s00134-020-06307-9. Epub 2020 Nov 10.
- Mesnil M, Capdevila X, Bringuier S, Trine PO, Falquet Y, Charbit J, Roustan JP, Chanques G, Jaber S. Long-term sedation in intensive care unit: a randomized comparison between inhaled sevoflurane and intravenous propofol or midazolam. Intensive Care Med. 2011 Jun;37(6):933-41. doi: 10.1007/s00134-011-2187-3. Epub 2011 Mar 29.
- Shehabi Y, Howe BD, Bellomo R, Arabi YM, Bailey M, Bass FE, Bin Kadiman S, McArthur CJ, Murray L, Reade MC, Seppelt IM, Takala J, Wise MP, Webb SA; ANZICS Clinical Trials Group and the SPICE III Investigators. Early Sedation with Dexmedetomidine in Critically Ill Patients. N Engl J Med. 2019 Jun 27;380(26):2506-2517. doi: 10.1056/NEJMoa1904710. Epub 2019 May 19.
- Sackey PV, Martling CR, Carlsward C, Sundin O, Radell PJ. Short- and long-term follow-up of intensive care unit patients after sedation with isoflurane and midazolam--a pilot study. Crit Care Med. 2008 Mar;36(3):801-6. doi: 10.1097/CCM.0B013E3181652FEE.
- Meiser A, Volk T, Wallenborn J, Guenther U, Becher T, Bracht H, Schwarzkopf K, Knafelj R, Faltlhauser A, Thal SC, Soukup J, Kellner P, Druner M, Vogelsang H, Bellgardt M, Sackey P; Sedaconda study group. Inhaled isoflurane via the anaesthetic conserving device versus propofol for sedation of invasively ventilated patients in intensive care units in Germany and Slovenia: an open-label, phase 3, randomised controlled, non-inferiority trial. Lancet Respir Med. 2021 Nov;9(11):1231-1240. doi: 10.1016/S2213-2600(21)00323-4. Epub 2021 Aug 26.
- Kong KL, Willatts SM, Prys-Roberts C. Isoflurane compared with midazolam for sedation in the intensive care unit. BMJ. 1989 May 13;298(6683):1277-80. doi: 10.1136/bmj.298.6683.1277.
- Jerath A, Ferguson ND, Cuthbertson B. Inhalational volatile-based sedation for COVID-19 pneumonia and ARDS. Intensive Care Med. 2020 Aug;46(8):1563-1566. doi: 10.1007/s00134-020-06154-8. Epub 2020 Jun 25.
- Bellgardt M, Bomberg H, Herzog-Niescery J, Dasch B, Vogelsang H, Weber TP, Steinfort C, Uhl W, Wagenpfeil S, Volk T, Meiser A. Survival after long-term isoflurane sedation as opposed to intravenous sedation in critically ill surgical patients: Retrospective analysis. Eur J Anaesthesiol. 2016 Jan;33(1):6-13. doi: 10.1097/EJA.0000000000000252.
- Hughes CG, Mailloux PT, Devlin JW, Swan JT, Sanders RD, Anzueto A, Jackson JC, Hoskins AS, Pun BT, Orun OM, Raman R, Stollings JL, Kiehl AL, Duprey MS, Bui LN, O'Neal HR Jr, Snyder A, Gropper MA, Guntupalli KK, Stashenko GJ, Patel MB, Brummel NE, Girard TD, Dittus RS, Bernard GR, Ely EW, Pandharipande PP; MENDS2 Study Investigators. Dexmedetomidine or Propofol for Sedation in Mechanically Ventilated Adults with Sepsis. N Engl J Med. 2021 Apr 15;384(15):1424-1436. doi: 10.1056/NEJMoa2024922. Epub 2021 Feb 2.
- Krannich A, Leithner C, Engels M, Nee J, Petzinka V, Schroder T, Jorres A, Kruse J, Storm C. Isoflurane Sedation on the ICU in Cardiac Arrest Patients Treated With Targeted Temperature Management: An Observational Propensity-Matched Study. Crit Care Med. 2017 Apr;45(4):e384-e390. doi: 10.1097/CCM.0000000000002185.
- Mehta S, Burry L, Cook D, Fergusson D, Steinberg M, Granton J, Herridge M, Ferguson N, Devlin J, Tanios M, Dodek P, Fowler R, Burns K, Jacka M, Olafson K, Skrobik Y, Hebert P, Sabri E, Meade M; SLEAP Investigators; Canadian Critical Care Trials Group. Daily sedation interruption in mechanically ventilated critically ill patients cared for with a sedation protocol: a randomized controlled trial. JAMA. 2012 Nov 21;308(19):1985-92. doi: 10.1001/jama.2012.13872.
- Boncyk C, Devlin JW, Faisal H, Girard TD, Hsu SH, Jabaley CS, Sverud I, Falkenhav M, Kress J, Sheppard K, Sackey PV, Hughes CG. INhaled Sedation versus Propofol in REspiratory failure in the Intensive Care Unit (INSPiRE-ICU1): protocol for a randomised, controlled trial. BMJ Open. 2024 Oct 26;14(10):e086946. doi: 10.1136/bmjopen-2024-086946.
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
28 de abril de 2022
Finalización primaria (Actual)
26 de abril de 2024
Finalización del estudio (Actual)
24 de octubre de 2024
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
11 de marzo de 2022
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
28 de marzo de 2022
Publicado por primera vez (Actual)
5 de abril de 2022
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
24 de marzo de 2026
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
3 de marzo de 2026
Última verificación
1 de marzo de 2026
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- SED003
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
NO
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Sí
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
No
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .