Relación de los polimorfismos de los genes IL23R e IL17A más los niveles séricos de IL23 e IL17A con la susceptibilidad y actividad de la artritis reumatoide

La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune que se asocia con discapacidad progresiva, complicaciones sistémicas y costos socioeconómicos. La AR afecta al 0,5-1% de la población humana, lo que la convierte en uno de los trastornos autoinmunes más comunes. La incidencia de la AR aumenta con la edad, afectando a alrededor del 6% de la población mayor de 65 años. Las mujeres son más afectadas que los hombres en una proporción de 3:1 (1) .

La sinovitis en la AR se caracteriza por una infiltración celular masiva de la membrana sinovial que consiste principalmente en leucocitos como células T y B, macrófagos, granulocitos y células dendríticas, junto con el aumento de la producción local de citocinas y quimiocinas proinflamatorias, lo que finalmente lleva a la destrucción de la articulación y hueso (2) .

Th-17 comienza a producir IL-17 e IL-22 que a su vez estimulan a los sinoviocitos similares a fibroblastos (FLS) para secretar IL-8, IL-6, CCL20 y CXCL8 que causan inflamación, mientras que los macrófagos secretan TNF-α que produce IL- 23 de FLS, formando un ciclo de retroalimentación positiva que mantiene la producción de IL-17 e IL-22 de Th-17 (3) . Tanto la IL-17 como la IL-22 son capaces de inducir la diferenciación de los osteoclastos a partir del progenitor de los osteoclastos, ya sea directamente o elevando el activador del receptor del ligando del factor nuclear kappa-B (RANKL) en CD4+ y Th-17 que, al ligarse con el receptor RANK en el osteoclasto progenitor estimula la diferenciación de osteoclastos. Los osteoclastos son una causa principal de la erosión ósea (4).

Sin embargo, los avances en la comprensión de la patogenia de la enfermedad han fomentado el desarrollo de nuevas terapias, con mejores resultados (5) . En general, las estrategias de tratamiento actuales para la AR tienden a centrarse en las citoquinas proinflamatorias y, por lo tanto, en el proceso de activación de la inflamación, en lugar de funcionar para impulsar las vías que orquestan la supresión y resolución de la inflamación (6).

La IL-23 es una citocina proinflamatoria que pertenece a la familia IL-12, junto con la IL-12, IL-27, IL-35 e IL-39 (7). Sus acciones están mediadas principalmente por el auxiliar CD4 T. subconjunto Th17, una subpoblación distinta de células T gamma/delta (células Tγδ17), subconjuntos de células T asesinas naturales (NKT) y células linfoides innatas tipo 3 (ILC3) (8) La función principal de la IL-23 es inducir la diferenciación de células vírgenes αβ T CD4+ (células Th0) en T helper tipo 17 (células Th17), (9) que se consideran jugadores fundamentales en la autoinmunidad (10) . El receptor de IL-23 (IL-23R) es un receptor heterodimérico compuesto por 2 subunidades: IL-12Rβ1, en común con el receptor de IL-12 (IL-12R) e IL-23Rα, específico de la señalización de IL-23 (11) . El subconjunto Th17 de células T auxiliares es proinflamatorio, juega un papel vital en la defensa del huésped y está involucrado en la patogenia de la AR principalmente mediante la secreción de IL-17 (12).

SNP es una mutación de un solo par de bases en un locus específico, que generalmente consta de dos alelos (donde la frecuencia del alelo raro es> 1%). Los factores genéticos representan el 50-60% de todos los casos de AR (13) . Algunos investigadores informaron la relación entre los polimorfismos del gen IL-23R y el riesgo de AR, pero no obtuvieron resultados consistentes. Por lo tanto, este estudio buscará el papel de los polimorfismos rs11209026 del gen IL-23R en la susceptibilidad individual a la AR. Muchas variantes genéticas diferentes con polimorfismos de genes funcionales pueden desempeñar un papel culpable en los mecanismos patogénicos subyacentes (14).

Las variantes del gen IL-23R aumentan la susceptibilidad a la enfermedad autoinmune en pacientes con psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal y esclerosis múltiple (15). IL-17A es un objetivo prometedor para la terapia anti-citoquinas en la artritis autoinmune (16).

En los últimos años, las asociaciones entre los polimorfismos de IL-17A y el riesgo de AR han sido estudiadas en varias poblaciones por muchos investigadores (17), siendo la variante más frecuente IL-17A rs2275913.

El polimorfismo rs2275913 de IL-17A se encuentra en la región promotora del gen IL-17A, y las células con el alelo 197A positivo (genotipos GA/AA) secretaron más IL-17A que las células con el alelo 197A negativo (18) .

Por lo tanto, el polimorfismo rs2275913 de IL-17A da como resultado una secreción más eficiente de IL-17A, lo que puede ser un mecanismo potencial por el cual este polimorfismo puede aumentar el riesgo de desarrollar AR. Muchos estudios plantearon la hipótesis de que los SNP rs2201841 y rs2275913 de los genes IL-23R e IL-17A, respectivamente, tienen un buen papel de predicción de la susceptibilidad y la gravedad de la AR. Los datos genéticos y experimentales respaldan el concepto de que la activación del eje IL-23/IL-17 contribuye al desarrollo de una serie de enfermedades reumáticas inflamatorias, incluida la artritis reumatoide (AR). Rápidamente se convirtió en un objetivo crítico de investigación para determinar los predictores de gravedad para guiar la intervención terapéutica.