Связь полиморфизмов генов IL23R и IL17A плюс сывороточные уровни IL23 и IL17A с восприимчивостью и активностью при ревматоидном артрите

Ревматоидный артрит – аутоиммунное заболевание, связанное с прогрессирующей инвалидностью, системными осложнениями и социально-экономическими издержками. РА поражает 0,5-1% населения, что делает его одним из наиболее распространенных аутоиммунных заболеваний. Заболеваемость РА увеличивается с возрастом, поражая около 6% населения старше 65 лет. Женщины страдают больше, чем мужчины в соотношении 3:1 (1).

Синовит при РА характеризуется массивной клеточной инфильтрацией синовиальной оболочки, состоящей в основном из лейкоцитов, таких как Т- и В-клетки, макрофагов, гранулоцитов и дендритных клеток, вместе с повышенной местной продукцией провоспалительных цитокинов и хемокинов, что в конечном итоге приводит к разрушению синовиальной оболочки. сустав и кость (2) .

Th-17 начинает продуцировать IL-17 и IL-22, которые, в свою очередь, стимулируют фибробластоподобные синовиоциты (FLS) к секреции IL-8, IL-6, CCL20 и CXCL8, вызывая воспаление, в то время как макрофаги, секретирующие TNF-α, приводят к IL- 23 из FLS, образуя петлю положительной обратной связи, которая поддерживает производство IL-17 и IL-22 из Th-17 (3) . Как IL-17, так и IL-22 способны индуцировать дифференцировку остеокластов из предшественника остеокластов либо напрямую, либо путем поднятия активатора рецептора лиганда ядерного фактора каппа-В (RANKL) на CD4+ и Th-17, который после лигирования с рецептором RANK на остеокласте предшественник стимулирует дифференцировку остеокластов. Остеокласты являются основной причиной эрозии кости (4).

Однако успехи в понимании патогенеза заболевания способствовали разработке новых терапевтических средств с улучшенными результатами (5). В целом, современные стратегии лечения РА, как правило, включают нацеливание на провоспалительные цитокины и, таким образом, на активацию процесса воспаления, а не на активацию путей, которые организуют подавление и разрешение воспаления (6).

ИЛ-23 представляет собой провоспалительный цитокин, принадлежащий к семейству ИЛ-12 вместе с ИЛ-12, ИЛ-27, ИЛ-35 и ИЛ-39 (7). Его действие в основном опосредовано Т-хелперами CD4. подмножество Th17, отдельная субпопуляция гамма/дельта Т-клеток (клетки Tγδ17), подмножества Т-клеток естественных киллеров (NKT) и врожденных лимфоидных клеток 3 типа (ILC3) (8). Основная роль IL-23 заключается в индукции дифференцировка наивных клеток αβ T CD4+ (клетки Th0) в Т-хелперы типа 17 (клетки Th17) (9), которые считаются ключевыми игроками в аутоиммунитете (10) . Рецептор IL-23 (IL-23R) представляет собой гетеродимерный рецептор, состоящий из 2 субъединиц: IL-12Rβ1, общего с рецептором IL-12 (IL-12R), и IL-23Rα, специфичного для передачи сигналов IL-23 (11). . Подмножество Th17 Т-хелперных клеток является провоспалительным, играет жизненно важную роль в защите хозяина и участвует в патогенезе РА главным образом путем секреции IL-17 (12).

SNP представляет собой мутацию с одной парой оснований в определенном локусе, обычно состоящую из двух аллелей (где частота редких аллелей > 1%). На генетические факторы приходится 50-60% всех случаев РА (13). Некоторые исследователи сообщали о взаимосвязи между полиморфизмом гена IL-23R и риском РА, но не получили последовательных результатов. Таким образом, в этом исследовании будет изучена роль полиморфизмов rs11209026 гена IL-23R в индивидуальной предрасположенности к РА. Многие различные генетические варианты с функциональным полиморфизмом генов могут играть роль виновника в лежащих в основе патогенетических механизмах (14).

Варианты гена IL-23R повышают предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям у пациентов с псориазом, воспалительными заболеваниями кишечника и рассеянным склерозом (15). IL-17A является многообещающей мишенью для антицитокиновой терапии при аутоиммунном артрите (16).

В последние годы связь между полиморфизмом IL-17A и риском РА изучалась в различных популяциях многими исследователями (17), причем наиболее частым вариантом был IL-17A rs2275913.

Полиморфизм IL-17A rs2275913 расположен в промоторной области гена IL-17A, и клетки с положительным аллелем 197A (генотипы GA/AA) секретировали больше IL-17A, чем клетки с отрицательным аллелем 197A (18).

Следовательно, полиморфизм IL-17A rs2275913 приводит к более эффективной секреции IL-17A, что может быть потенциальным механизмом, с помощью которого этот полиморфизм может повышать риск развития РА. Многие исследования выдвинули гипотезу о том, что SNP rs2201841 и rs2275913 генов IL-23R и IL-17A, соответственно, имеют хорошую прогностическую роль в отношении восприимчивости и тяжести РА. Генетические и экспериментальные данные подтверждают концепцию о том, что активация оси IL-23/IL-17 способствует развитию ряда воспалительных ревматических заболеваний, включая ревматоидный артрит (РА). Это быстро стало важной целью исследований для определения предикторов тяжести для руководства терапевтическим вмешательством.