Viroterapia oncolítica más inhibidor de PD-1 y lenvatinib como terapia de segunda línea o posterior en pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito obtenido.
2. Edad ≥ 18 años al momento del ingreso al estudio.
3. Los participantes deben tener carcinoma hepatocelular irresecable o metastásico confirmado histológica o citológicamente.
4. Los participantes deben haber fracasado en 1 línea de regímenes sistémicos para el carcinoma hepatocelular avanzado debido a la progresión de la enfermedad o la toxicidad.
5. Los pacientes habían sido refractarios o intolerantes a la quimioterapia sistémica anterior (quimioterapia basada en oxaliplatino), terapia dirigida (p. ej., sorafenib o lenvatinib) o régimen basado en anti-PD-1 o anti-PD-L1.
6. Al menos un sitio medible de la enfermedad según lo definido por los criterios RECIST con tomografía computarizada espiral o resonancia magnética.
7. Estado funcional (PS) ≤ 2 (escala ECOG).
8. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
9. Hemograma, enzimas hepáticas y función renal adecuados: recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/L, plaquetas ≥ 75 x 103/L; Bilirrubina total ≤ 3 veces el límite superior normal; aspartato aminotransferasa (SGOT), alanina aminotransferasa (SGPT) ≤ 5 x límite superior normal (ULN); Razón internacional normalizada (INR) ≤1,25; Albúmina ≥ 31 g/dL; Creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN institucional o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 30 ml/min (si se utiliza la fórmula de Cockcroft-Gault)
10. Las pacientes con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del ensayo.
11. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento, el cumplimiento de las medidas anticonceptivas, las visitas programadas y los exámenes, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Historial de enfermedad cardíaca, incluido sangrado gastrointestinal clínicamente significativo dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio
2. Eventos trombóticos o embólicos como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, con excepción de la trombosis de una vena porta segmentaria.
3. La RFA y la resección se administraron menos de 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
4. Radioterapia administrada menos de 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
5. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio O sujetos que no se hayan recuperado de los efectos de la cirugía mayor.
6. Pacientes con segundo cáncer primario, excepto cáncer de piel basal tratado adecuadamente o carcinoma in situ de cuello uterino.
7. Pacientes inmunocomprometidos, p. Pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
8. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los últimos 30 días antes de la inclusión o 7 semividas del medicamento de prueba utilizado anteriormente, lo que sea más largo.

9. Cualquier condición o comorbilidad que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio, incluidos, entre otros:

   1. antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial
   2. Coinfección por el virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la hepatitis C (VHC) (es decir, doble infección)
   3. pancreatitis aguda o crónica conocida
   4. tuberculosis activa
   5. cualquier otra infección activa (viral, fúngica o bacteriana) que requiera tratamiento sistémico
   6. antecedentes de trasplante alogénico de tejido/órgano sólido
   7. diagnóstico de inmunodeficiencia o el paciente está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento con Tislelizumab.
   8. Tiene una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. Excepciones: Los sujetos con vitíligo, hipotiroidismo, diabetes mellitus tipo I o asma/atopia infantil resuelta son una excepción a esta regla. Los sujetos que requieran el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no serán excluidos del estudio. Los sujetos con tiroiditis de Hashimoto, hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o psoriasis que no requieran tratamiento no están excluidos del estudio.
   9. Vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento con tislelizumab o durante el tratamiento del estudio.
   10. Historia o evidencia clínica de metástasis del Sistema Nervioso Central (SNC) Las excepciones son: Sujetos que hayan completado la terapia local y que cumplan con los dos criterios siguientes: I. son asintomáticos y II. no tiene necesidad de esteroides 6 semanas antes del inicio del tratamiento con tislelizumab. La detección con imágenes del SNC (CT o MRI) se requiere solo si está clínicamente indicado o si el sujeto tiene antecedentes de SNC
10. Medicamentos que se sabe que interfieren con cualquiera de los agentes aplicados en el ensayo.
11. Cualquier otro tratamiento eficaz contra el cáncer, excepto el tratamiento especificado en el protocolo al comienzo del estudio.
12. El paciente ha recibido cualquier otro producto en investigación dentro de los 28 días posteriores al ingreso al estudio.
13. Sujetos femeninos que están embarazadas, amamantando o pacientes masculinos/femeninos con potencial reproductivo que no emplean un método eficaz de control de la natalidad (tasa de falla de menos del 1% por año). [Los métodos anticonceptivos aceptables son: implantes, anticonceptivos inyectables, anticonceptivos orales combinados, pesarios intrauterinos (solo dispositivos hormonales), abstinencia sexual o vasectomía de la pareja]. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa (β-HCG en suero) en la selección.

Paciente con antecedentes significativos de incumplimiento de los regímenes médicos o con incapacidad para otorgar un consentimiento informado fehaciente.