Inhibitor onkolitycznej wirusoterapii plus PD-1 i lenwatynib jako terapia drugiego lub późniejszego rzutu u pacjentów z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym

Kryteria przyjęcia:

1. Uzyskano pisemną świadomą zgodę.
2. Wiek ≥ 18 lat w momencie rozpoczęcia badania.
3. Uczestnicy muszą mieć nieoperacyjnego lub przerzutowego raka wątrobowokomórkowego potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie.
4. Uczestnicy musieli przejść 1 linię systemowych schematów leczenia zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego z powodu progresji choroby lub toksyczności.
5. Pacjenci byli oporni na leczenie lub nie tolerowali wcześniejszej chemioterapii ogólnoustrojowej (chemioterapii opartej na oksaliplatynie), terapii celowanej (np. sorafenib lub lenwatynib) lub schematu opartego na anty-PD-1 lub anty-PD-L1.
6. Co najmniej jedno mierzalne ognisko choroby, zgodnie z kryteriami RECIST, za pomocą spiralnej tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego.
7. Stan sprawności (PS) ≤ 2 (skala ECOG).
8. Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni.
9. Odpowiednia morfologia krwi, aktywność enzymów wątrobowych i czynność nerek: bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1500/l, płytki krwi ≥ 75 x 103/l; Bilirubina całkowita ≤ 3x górna granica normy; Aminotransferaza asparaginianowa (SGOT), aminotransferaza alaninowa (SGPT) ≤ 5 x górna granica normy (GGN); Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,25; Albumina ≥ 31 g/dl; Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x ULN w placówce lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 30 ml/min (w przypadku stosowania wzoru Cockcrofta-Gaulta)
10. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem badania.
11. Uczestnik jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu w czasie trwania badania, w tym podczas leczenia, przestrzegania środków antykoncepcyjnych, planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

1. Historia choroby serca, w tym klinicznie istotne krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
2. Zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijające napady niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem zakrzepicy segmentowej żyły wrotnej.
3. RFA i resekcję podano mniej niż 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
4. Radioterapia stosowana mniej niż 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
5. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania LUB osoby, które nie wyzdrowiały po poważnych operacjach.
6. Pacjenci z drugim rakiem pierwotnym, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnego skóry lub raka in situ szyjki macicy.
7. Pacjenci z obniżoną odpornością, np. pacjentów, o których wiadomo, że są serologicznie dodatni w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
8. Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 30 dni przed włączeniem lub 7 okresów półtrwania wcześniej stosowanego leku próbnego, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.

9. Jakikolwiek stan lub choroba współistniejąca, która w opinii badacza mogłaby zakłócić ocenę badania Leczenie lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badania, w tym między innymi:

   1. historia śródmiąższowej choroby płuc
   2. Koinfekcja wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (tj. podwójna infekcja)
   3. znane ostre lub przewlekłe zapalenie trzustki
   4. czynna gruźlica
   5. jakakolwiek inna czynna infekcja (wirusowa, grzybicza lub bakteryjna) wymagająca leczenia ogólnoustrojowego
   6. historia allogenicznego przeszczepu tkanki/narządu miąższowego
   7. rozpoznanie niedoboru odporności lub pacjent otrzymuje przewlekłą ogólnoustrojową terapię steroidową lub inną formę leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki tislelizumabu.
   8. Ma aktywną chorobę autoimmunologiczną wymagającą leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub udokumentowaną historię klinicznie ciężkiej choroby autoimmunologicznej lub zespół wymagający ogólnoustrojowych sterydów lub leków immunosupresyjnych. Wyjątki: Wyjątkiem od tej reguły są osoby z bielactwem, niedoczynnością tarczycy, cukrzycą typu I lub przebytą astmą/atopią dziecięcą. Osoby wymagające przerywanego stosowania leków rozszerzających oskrzela lub miejscowych zastrzyków steroidowych nie byłyby wykluczone z badania. Z badania nie wyklucza się osób z zapaleniem tarczycy typu Hashimoto, niedoczynnością tarczycy stabilną po hormonalnej terapii zastępczej lub łuszczycą niewymagającą leczenia.
   9. Żywa szczepionka w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki tislelizumabu lub w trakcie leczenia w ramach badania.
   10. Historia lub dowody kliniczne przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) Wyjątkami są: pacjenci, którzy ukończyli leczenie miejscowe i którzy spełniają oba poniższe kryteria: I. są bezobjawowi i II. nie wymagają sterydów na 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia tislelizumabem. Badanie przesiewowe z obrazowaniem OUN (CT lub MRI) jest wymagane tylko wtedy, gdy jest to klinicznie wskazane lub jeśli pacjent ma historię OUN
10. Lek, o którym wiadomo, że wchodzi w interakcję z którymkolwiek ze środków zastosowanych w badaniu.
11. Każde inne skuteczne leczenie raka, z wyjątkiem leczenia określonego w protokole na początku badania.
12. Pacjent otrzymał jakikolwiek inny badany produkt w ciągu 28 dni od włączenia do badania.
13. Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub mężczyźni/kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie stosują skutecznej metody antykoncepcji (wskaźnik niepowodzeń mniejszy niż 1% rocznie). [Dopuszczalne metody antykoncepcji to: implanty, środki antykoncepcyjne w zastrzykach, złożone doustne środki antykoncepcyjne, pessary wewnątrzmaciczne (tylko urządzenia hormonalne), wstrzemięźliwość seksualna lub wazektomia partnera]. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego (β-HCG w surowicy) podczas badania przesiewowego.

Pacjent z jakąkolwiek znaczącą historią nieprzestrzegania schematów medycznych lub niezdolnością do wyrażenia wiarygodnej świadomej zgody.