Investigación de la función del Locus Coeruleus en atención sostenida (LC)

Las fallas de atención impactan negativamente la consecución de objetivos y tienen consecuencias significativas en el desempeño en muchos entornos. Se cree que el control atencional de las funciones perceptivas, motoras y cognitivas está determinado en parte por el funcionamiento del sistema locus coeruleus-norepinefrina (LC-NE). El LC, un pequeño núcleo del tronco encefálico que es la fuente principal de NE en el prosencéfalo, ha motivado hipótesis sobre la cognición humana, incluidos los trastornos de salud mental con alteraciones conocidas en la atención y la cognición (p. ej., trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH), esquizofrenia) incluso aunque los métodos para medir la actividad de LC humana tienen limitaciones importantes. Los métodos existentes para estudiar la función del LC en humanos se basan en la pupilometría y la resonancia magnética funcional.

Debido a que el diámetro de la pupila se correlaciona con la actividad de LC, se ha utilizado como indicador de la actividad de LC. Sin embargo, no se ha establecido la vía anatómica que vincula el LC con la dilatación de la pupila y el diámetro de la pupila también se correlaciona con la actividad en otras áreas del cerebro. Por tanto, inferir la actividad de LC únicamente a partir de la pupilometría es problemático. La resonancia magnética funcional también se ha utilizado para medir la actividad del LC, pero los métodos de imágenes utilizados hasta la fecha se han basado en resoluciones que son gruesas en relación con el tamaño y la forma del LC. Por lo tanto, los resultados anteriores de la resonancia magnética funcional no han sido adecuados para los análisis relacionados con eventos. El objetivo del trabajo propuesto es desarrollar y validar métodos para usar fMRI para medir la actividad de LC, específicamente respuestas relacionadas con eventos que permitirán probar hipótesis influyentes sobre la función de LC en humanos. Este objetivo es apropiado para el mecanismo R21, que pretende "fomentar la investigación exploratoria/de desarrollo brindando apoyo para las etapas tempranas y conceptuales del desarrollo del proyecto" y probar investigaciones innovadoras, de alto riesgo y de alta recompensa. Este proyecto tiene dos objetivos específicos, ambos testados con tareas de atención sostenida. El primer objetivo utiliza fMRI de alta resolución para maximizar la cantidad de mediciones dentro de LC combinadas con imágenes sensibles a la neuromelanina para localizar respuestas BOLD a LC. Los investigadores medirán (a) la actividad previa al ensayo (es decir, durante los intervalos entre ensayos; se cree que este período refleja la actividad tónica de LC) y (b) la respuesta del ensayo (es decir, actividad de LC fásica) estimando los pesos beta para cada ensayo. El segundo objetivo utiliza la administración de modafinilo para modular la actividad de LC y confirmar la ubicación de las respuestas BOLD medidas durante las tareas de atención sostenida al LC. Los investigadores administrarán modafinilo y placebo a los participantes en un estudio cruzado doble ciego controlado con placebo. También se recopilarán datos de pupilometría para las condiciones de modafinilo y placebo, y los investigadores utilizarán los datos de pupilometría para probar una correlación con la amplitud de respuesta de LC BOLD. Esta combinación de técnicas demostrará si la resonancia magnética funcional se puede utilizar para medir la actividad de LC de forma específica. El desarrollo de estas herramientas cumple con el Objetivo 1 (Estrategia 1.3D) del Plan Estratégico 2020 del NIMH al permitir la medición directa de una estructura cerebral central en el control de la atención.