Indagine sulla funzione del locus coeruleus nell'attenzione sostenuta (LC)

La mancata attenzione ha un impatto negativo sul perseguimento degli obiettivi e ha conseguenze significative sulle prestazioni in molti ambienti. Si ritiene che il controllo attentivo delle funzioni percettive, motorie e cognitive sia in parte determinato dal funzionamento del sistema locus coeruleus-noradrenalina (LC-NE). Il LC, un piccolo nucleo del tronco cerebrale che è la fonte primaria di NE nel proencefalo, ha motivato ipotesi sulla cognizione umana, inclusi disturbi di salute mentale con note alterazioni dell'attenzione e della cognizione (ad esempio, disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD), schizofrenia) e persino sebbene i metodi per misurare l'attività LC umana presentino limitazioni significative. I metodi esistenti per studiare la funzione LC negli esseri umani si basano sulla pupillometria e sulla fMRI.

Poiché il diametro della pupilla è correlato all'attività del LC, è stato utilizzato come indicatore dell'attività del LC. Tuttavia, la via anatomica che collega il LC alla dilatazione della pupilla non è stata stabilita e il diametro della pupilla è correlato anche all'attività in altre aree del cervello. Pertanto, dedurre l’attività LC dalla sola pupillometria è problematico. La fMRI è stata utilizzata anche per misurare l'attività della LC, ma i metodi di imaging utilizzati fino ad oggi si sono basati su risoluzioni grossolane rispetto alla dimensione e alla forma della LC. I risultati precedenti della fMRI pertanto non sono stati adeguati per le analisi correlate agli eventi. L'obiettivo del lavoro proposto è sviluppare e convalidare metodi per l'utilizzo della fMRI per misurare l'attività LC, in particolare le risposte correlate agli eventi che consentiranno di testare ipotesi influenti sulla funzione LC negli esseri umani. Questo obiettivo è appropriato per il meccanismo R21, che è inteso a "incoraggiare la ricerca esplorativa/di sviluppo fornendo supporto per le fasi iniziali e concettuali dello sviluppo del progetto" e a testare la ricerca innovativa, ad alto rischio e ad alto rendimento. Questo progetto ha due obiettivi specifici, entrambi testati con compiti di attenzione sostenuta. Il primo obiettivo utilizza la fMRI ad alta risoluzione per massimizzare il numero di misurazioni all'interno della LC combinata con l'imaging sensibile alla neuromelanina per localizzare le risposte BOLD alla LC. Gli investigatori misureranno (a) l'attività pre-esperimento (cioè durante gli intervalli tra gli studi; si ritiene che questo periodo rifletta l'attività tonica LC) e (b) la risposta allo studio (cioè l'attività fasica LC) stimando i pesi beta per ciascuno prova. Il secondo obiettivo utilizza la somministrazione di modafinil per modulare l'attività della LC e confermare la localizzazione delle risposte BOLD misurate durante i compiti di attenzione sostenuta alla LC. Gli investigatori somministreranno modafinil e placebo ai partecipanti a uno studio crossover in doppio cieco, controllato con placebo. Verranno inoltre raccolti i dati della pupillometria sia per le condizioni di modafinil che per quelle del placebo e gli investigatori utilizzeranno i dati della pupillometria per verificare una correlazione con l'ampiezza della risposta LC BOLD. Questa combinazione di tecniche dimostrerà se la fMRI può essere utilizzata per misurare l'attività LC in modo mirato. Lo sviluppo di questi strumenti soddisfa l'obiettivo 1 (Strategia 1.3D) del piano strategico 2020 del NIMH consentendo la misurazione diretta di una struttura cerebrale centrale nel controllo dell'attenzione.