Mantenimiento con niraparib más ipilimumab en pacientes con adenocarcinoma de páncreas metastásico cuya enfermedad no ha progresado con la quimioterapia a base de platino (ParpVax2)

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico histológico o citológico confirmado de adenocarcinoma de páncreas con enfermedad metastásica
• ≥18 años de edad
• Los pacientes deben poder comprender los procedimientos del estudio y aceptar participar en el estudio proporcionando su consentimiento informado por escrito.

• Los participantes deben haber recibido de 8 a 12 ciclos (4 a 6 meses) de FOLFIRINOX de primera línea o FOLFIRINOX modificado para la enfermedad metastásica con enfermedad estable o mejor. Los pacientes tratados con irinotecán liposomal con oxaliplatino, 5-fluorouracilo y leucovorina (NALIRIFOX) también son elegibles. Los pacientes que fueron tratados inicialmente con FOLFIRINOX o NALIRIFOX pero que suspendieron el oxaliplatino debido a la toxicidad son elegibles para el ensayo.

  • Nota: Esto requiere al menos imágenes estables y un marcador tumoral estable o decreciente según corresponda y según lo determine el investigador.

• La enfermedad mensurable no es un requisito para ingresar al estudio.

  • Nota: El estudio requerirá que al menos el 80% de los pacientes inscritos (es decir, 55 de todos los pacientes) sean biopsiables en el momento de la inscripción. Los investigadores pueden requerir una enfermedad medible/biopsiable a medida que avanza el estudio para lograr este objetivo.
• Los participantes deben estar dispuestos a someterse a una biopsia de tumor fresco antes del tratamiento (si es médicamente posible).
• Los participantes deben estar dispuestos a someterse a una biopsia del tumor durante el tratamiento (si es médicamente posible).
• La participante femenina tiene una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 24 horas anteriores a tomar el tratamiento del estudio si está en edad fértil y acepta abstenerse de actividades que podrían provocar un embarazo desde la evaluación hasta los 6 meses (mujeres) o 30 días (hombres) después de la última dosis de tratamiento del estudio, o no está en edad fértil.
• El paciente masculino acepta utilizar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

• Función adecuada de los órganos confirmada por los siguientes valores de laboratorio obtenidos ≤7 días antes del primer día de la terapia del estudio:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 109/L
  • Plaquetas>100 x 109/L
  • Hemoglobina ≥9g/dL
  • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 x límite superior de lo normal (LSN); si hay metástasis hepáticas, entonces ≤5 x LSN
  • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN; si hay metástasis hepáticas o un trastorno metabólico como el síndrome de Gilbert, entonces ≤2,5 x LSN.
  • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN o tasa de filtración glomerular estimada (TFG) ≥45 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft Gault.
• Estado funcional de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 a 1.

Criterios de exclusión:

• Tratamiento previo con un inhibidor de PARP, ipilimumab u otro inhibidor de la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4).
• Los pacientes que hayan demostrado resistencia a FOLFIRINOX no son elegibles para participar en este estudio.
• Pacientes con línea germinal patógena conocida o probablemente patógena o alteraciones somáticas en BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C o RAD51D.
• Pacientes con deficiencia conocida de reparación de desajustes o cáncer con alta inestabilidad de microsatélites.
• Evidencia clínica de malabsorción no controlada y/o cualquier otro trastorno o defecto gastrointestinal que, en opinión del investigador, interferiría con la absorción de niraparib.
• Pacientes con hipertensión no controlada, definida como PA sistólica >140 mmHg y/o PA diastólica >90 mmHg.
• Pacientes con antecedentes de síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES)
• Infección aguda que requiere antibióticos intravenosos, antivirales intravenosos o agentes antifúngicos intravenosos durante los 14 días anteriores a la primera dosis de la terapia del estudio.

• Los pacientes serán excluidos si tienen antecedentes o enfermedad autoinmune activa, definida como: los pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal están excluidos de este estudio, al igual que los pacientes con antecedentes de enfermedad autoinmune sintomática (p. ej. artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva (esclerodermia), lupus eritematoso sistémico, vasculitis autoinmune, p. Granulomatosis de Wegener); Neuropatía motora considerada de origen autoinmune (p. ej. Síndrome de Guillain-Barré).

  • Nota: Los pacientes pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una afección autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
• Tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis activa no infecciosa.

• Ha recibido una vacuna viva dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de la terapia de prueba.

  • Nota: las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente están inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej. Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

• Para pacientes fértiles (mujeres capaces de quedar embarazadas o hombres capaces de engendrar un hijo), negarse a utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el período del ensayo y:

  • Pacientes femeninas que se niegan a utilizar un método anticonceptivo eficaz durante 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
  • Pacientes varones que se niegan a utilizar un método anticonceptivo eficaz durante los 90 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
• Recibió algún tratamiento sistémico para el cáncer de páncreas ≤14 días antes de la primera dosis de la terapia. A los pacientes no se les debe haber administrado la terapia en investigación durante ≤ 4 semanas, o dentro de un intervalo de tiempo inferior a al menos 5 vidas medias del agente en investigación, lo que sea más largo, antes del primer día programado de dosificación en este estudio.
• Los pacientes serán excluidos si tienen una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg diarios equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Se permiten esteroides inhalados o tópicos y dosis de reemplazo suprarrenal >10 mg diarios equivalentes de prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• El paciente ha tenido anemia, neutropenia o trombocitopenia de grado 3 o 4 conocida debido a quimioterapia previa que persistió > 4 semanas y estuvo relacionada con el tratamiento más reciente.
• Procedimiento quirúrgico menor no relacionado con el estudio ≤5 días, o procedimiento quirúrgico mayor ≤21 días, antes de la primera dosis de la terapia; En todos los casos, los pacientes deben estar suficientemente recuperados y estables antes de la administración del tratamiento.
• Uso o dependencia activa de drogas o alcohol que interferiría con el cumplimiento del estudio.
• Presencia de cualquier otra condición que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, en opinión del investigador, haría que el paciente fuera inadecuado para ingresar al estudio.
• El paciente no debe tener antecedentes conocidos de síndrome mielodisplásico (MDS) o leucemia mieloide aguda (AML).
• Los pacientes no deben estar inscritos simultáneamente en ningún ensayo clínico terapéutico.
• Los pacientes no deben haber recibido radioterapia dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Los pacientes no deben tener hipersensibilidad conocida a los componentes de niraparib o a los excipientes.
• Los pacientes no deben haber recibido una transfusión (plaquetas o glóbulos rojos) ≤ 4 semanas después de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Los pacientes no deben estar recibiendo tratamiento por un segundo cáncer activo en el momento de la aleatorización. Las excepciones incluyen: (1) terapias locales para cánceres de piel, (2) terapias hormonales para cáncer de mama o próstata sin evidencia de enfermedad activa. Los pacientes pueden tener antecedentes de: (1) cánceres de piel no melanoma tratados adecuadamente, (2) cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente, (3) DCIS tratado curativamente, (4) carcinoma de endometrio grado 1 en estadio I tratado curativamente, (5 ) otros tumores sólidos y linfomas (sin afectación de la médula ósea) diagnosticados al menos cinco años antes de la aleatorización y tratados sin evidencia de recurrencia de la enfermedad.
• Los pacientes con infecciones activas por hepatitis B o hepatitis C, según lo definido por una prueba de PCR positiva, no pueden inscribirse.
• Los pacientes con VIH pueden inscribirse, pero deben tener una carga viral indetectable en el momento de la inscripción y deben estar recibiendo un régimen estable de TARGA.
• Los pacientes no deben tener metástasis cerebrales o leptomeníngeas sintomáticas conocidas.