Mantenimento con Niraparib più Ipilimumab in pazienti con adenocarcinoma pancreatico metastatico la cui malattia non è progredita con chemioterapia a base di platino (ParpVax2)

Criteri di inclusione:

• Diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di adenocarcinoma pancreatico con malattia metastatica
• ≥18 anni di età
• I pazienti devono essere in grado di comprendere le procedure dello studio e accettare di partecipare allo studio fornendo il consenso informato scritto

• I partecipanti devono aver ricevuto 8-12 cicli (4-6 mesi) di FOLFIRINOX di prima linea o FOLFIRINOX modificato per malattia metastatica con malattia stabile o migliore. Sono eleggibili anche i pazienti trattati con irinotecan liposomiale con oxaliplatino, 5-fluorouracile e leucovorina (NALIRIFOX). I pazienti inizialmente trattati con FOLFIRINOX o NALIRIFOX ma che hanno interrotto l'oxaliplatino a causa della tossicità sono idonei allo studio.

  • Nota: ciò richiede almeno un imaging stabile e un marcatore tumorale stabile o decrescente a seconda dei casi e come determinato dallo sperimentatore.

• La malattia misurabile non è un requisito per l’ingresso nello studio.

  • Nota: lo studio richiederà che almeno l'80% dei pazienti arruolati (ovvero 55 di tutti i pazienti) siano biopsiabili al momento dell'arruolamento. I ricercatori potrebbero richiedere una malattia misurabile/biopsiabile man mano che lo studio avanza per raggiungere questo obiettivo.
• I partecipanti devono essere disposti a sottoporsi a una biopsia tumorale fresca pre-trattamento (se fattibile dal punto di vista medico).
• I partecipanti devono essere disposti a sottoporsi a una biopsia del tumore durante il trattamento (se fattibile dal punto di vista medico).
• La partecipante di sesso femminile ha un test di gravidanza su siero negativo entro 24 ore prima di assumere il trattamento in studio se in età fertile e accetta di astenersi da attività che potrebbero provocare una gravidanza dallo screening fino a 6 mesi (femmine) o 30 giorni (maschi) dopo l'ultima dose di trattamento in studio o non è potenzialmente fertile.
• Il paziente maschio accetta di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

• Adeguata funzione d'organo confermata dai seguenti valori di laboratorio ottenuti ≤7 giorni prima del primo giorno della terapia in studio:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Piastrine>100 x 109/L
  • Emoglobina ≥ 9 g/dl
  • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 x limite superiore della norma (ULN); se metastasi epatiche, allora ≤ 5 x ULN
  • Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN; se metastasi epatiche o disturbi metabolici come la sindrome di Gilbert, allora ≤2,5 x ULN.
  • Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN o velocità di filtrazione glomerulare stimata (GFR) ≥45 mL/min utilizzando la formula di Cockcroft Gault.
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology) da 0 a 1.

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con un inibitore di PARP, ipilimumab o altri inibitori citotossici della proteina 4 associata ai linfociti T (CTLA-4).
• I pazienti che hanno dimostrato resistenza a FOLFIRINOX non sono idonei a partecipare a questo studio
• Pazienti con alterazioni somatiche o della linea germinale patogene note/probabilmente patogene in BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C o RAD51D.
• Pazienti con deficit noto di riparazione del mismatch o cancro con elevata instabilità dei microsatelliti.
• Evidenza clinica di malassorbimento incontrollato e/o qualsiasi altro disturbo o difetto gastrointestinale che, a giudizio dello sperimentatore, interferirebbe con l'assorbimento di niraparib
• Pazienti con ipertensione non controllata, definita come pressione sistolica > 140 mmHg e/o pressione diastolica > 90 mmHg
• Pazienti con una precedente storia di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)
• Infezione acuta che richiede antibiotici per via endovenosa, agenti antivirali per via endovenosa o agenti antifungini per via endovenosa durante i 14 giorni precedenti la prima dose della terapia in studio

• I pazienti saranno esclusi se hanno una storia di malattia autoimmune attiva, definita come: i pazienti con una storia di malattia infiammatoria intestinale sono esclusi da questo studio, così come i pazienti con una storia di malattia autoimmune sintomatica (ad es. artrite reumatoide, sclerosi sistemica progressiva (sclerodermia), lupus eritematoso sistemico, vasculite autoimmune, ad es. Granulomatosi di Wegener); neuropatia motoria considerata di origine autoimmune (es. Sindrome di Guillain-Barré).

  • Nota: i pazienti possono arruolarsi se affetti da vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a una condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non si prevede si ripresentino in assenza di un fattore scatenante esterno.
• Ha una storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva

• Ha ricevuto un vaccino vivo nelle 4 settimane precedenti la prima dose della terapia di prova

  • Nota: i vaccini antinfluenzali iniettabili sono generalmente inattivati ​​e consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono ammessi.

• Per i pazienti fertili (donne in grado di rimanere incinte o uomini in grado di generare un figlio), rifiuto di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il periodo dello studio e:

  • Pazienti di sesso femminile che rifiutano di utilizzare una contraccezione efficace per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
  • Pazienti di sesso maschile che rifiutano di utilizzare una contraccezione efficace per 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Ha ricevuto qualsiasi trattamento sistemico per il cancro del pancreas ≤14 giorni prima della prima dose di terapia. I pazienti non devono aver ricevuto una terapia sperimentale somministrata per ≤ 4 settimane, o in un intervallo di tempo inferiore ad almeno 5 emivite dell'agente sperimentale, a seconda di quale sia il più lungo, prima del primo giorno di somministrazione programmato in questo studio.
• I pazienti saranno esclusi se presentano una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (>10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. In assenza di malattia autoimmune attiva, sono consentiti steroidi per via inalatoria o topica e dosi sostitutive di prednisone >10 mg al giorno equivalenti a prednisone.
• Il paziente ha avuto anemia, neutropenia o trombocitopenia di grado 3 o 4 nota dovuta a precedente chemioterapia che è persistita per > 4 settimane ed era correlata al trattamento più recente.
• Procedura chirurgica minore non correlata allo studio ≤5 giorni, o procedura chirurgica maggiore ≤21 giorni, prima della prima dose di terapia; in tutti i casi, i pazienti devono essere sufficientemente guariti e stabili prima della somministrazione del trattamento.
• Uso attivo o dipendenza da droghe o alcol che potrebbero interferire con la compliance allo studio.
• Presenza di qualsiasi altra condizione che possa aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o che possa interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente inappropriato per l'ingresso nello studio.
• Il paziente non deve avere alcuna storia nota di sindrome mielodisplastica (MDS) o leucemia mieloide acuta (LMA).
• I pazienti non devono essere arruolati contemporaneamente in alcuno studio clinico terapeutico
• I pazienti non devono aver ricevuto radioterapia entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio
• I pazienti non devono avere un'ipersensibilità nota ai componenti di niraparib o agli eccipienti
• I pazienti non devono aver ricevuto una trasfusione (piastrine o globuli rossi) ≤ 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio
• I pazienti non devono essere sottoposti a trattamento per un secondo tumore attivo al momento della randomizzazione. Le eccezioni includono: (1) terapie locali per tumori della pelle, (2) terapie ormonali per cancro al seno o alla prostata senza evidenza di malattia attiva. I pazienti possono avere una storia di: (1) tumori cutanei non melanoma adeguatamente trattati, (2) cancro in situ della cervice trattato in modo curativo, (3) DCIS trattato in modo curativo, (4) carcinoma dell'endometrio di stadio I, grado 1 trattato in modo curativo, (5 ) altri tumori solidi e linfomi (senza coinvolgimento del midollo osseo) diagnosticati almeno cinque anni prima della randomizzazione e trattati senza evidenza di recidiva della malattia.
• I pazienti con infezioni attive da epatite B o epatite C, come definito da test PCR positivi, non possono arruolarsi.
• I pazienti con HIV possono arruolarsi, ma devono avere una carica virale non rilevabile al momento dell’arruolamento e devono ricevere un regime stabile di HAART.
• I pazienti non devono avere metastasi cerebrali o leptomeningee note e sintomatiche.