Prueba de ivonescimab en combinación con quimioterapia en adenocarcinoma gástrico/gastroesofágico avanzado o metastásico (GRACIE)

Criterios de inclusión:

1. Firmó un formulario de consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento específico de prueba. Nota: Si el paciente no puede proporcionar su consentimiento por escrito, una persona confiable de su elección, independientemente del investigador o el patrocinador, puede confirmar el consentimiento de los pacientes por escrito.
2. Cáncer gástrico (GC) o cáncer de unión esofagogogástrica histológica o citológicamente o adenocarcinoma de cáncer de unión esofagogásica (EGJC)
3. Enfermedad metastásica o localmente avanzada no resecable (estadio IV).
4. Presencia de al menos una lesión medible evaluada por el investigador según Recist v1.1.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Estado de rendimiento de 0 o 1.
6. Edad ≥18 años.
7. Para pacientes sin biomarcador procesable (HER2 y Claudina 18.2 negativo), excepto para PD-L1, no hay tratamiento previo para la enfermedad avanzada (Cohorte 1). Para pacientes con al menos uno de los siguientes biomarcadores procesables (PD-L1 CPS≥1 y/o HER2-positivo, y/o Claudina 18.2 positivo), que habían recibido solo una línea previa de tratamiento para la enfermedad avanzada (cohorte 2).
8. Función hematológica adecuada: recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1.5 × 10⁹/L, recuento de plaquetas ≥100 × 10⁹/L, y hemoglobina ≥9 g/dL. Nota: La transfusión de sangre o la terapia con factor de crecimiento no deben realizarse dentro de los 7 días previos al análisis de hematología de detección.
9. Función renal adecuada: aclaramiento de creatinina estimado ≥50 ml/min de acuerdo con la fórmula Cockcroft-Gault, o valor estimado de la tasa de filtración glomerular (EGFR) ≥50 ml/min utilizando la ecuación de colaboración de epidemiología de la enfermedad renal crónica (CKD-EPI) y la ecuación de proteína de orina <2+ o cuantificación de proteína urina de 24 horas <1.0 Goza.
10. Función hepática adecuada: Nivel total de bilirrubina ≤1.5 × El límite superior del rango normal (ULN) (≤3 x Uln para pacientes con metástasis hepáticas o síndrome de Gilbert confirmado/sospechoso), y aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2.5 × ULN (AST y ALT ≤5 xiver. metástasis).
11. Coagulación: tiempo de protrombina (PT) o relación internacional normalizada (INR) ≤ 1.5 x Uln, y tiempo parcial de protrombina (PTT) o tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) ≤ 1.5 × Uln (a menos que las anormalidades no sean relacionadas con la coagulopatía). Los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben estar en una dosis estable.
12. Las mujeres de potencial de maternidad (WOCBP) que tienen relaciones sexuales con una pareja masculina no esterilizada y machos no esterilizados que tienen relaciones sexuales con una pareja femenina del potencial de maternidad, deben aceptar utilizar un método de anticoncepción efectivo durante la duración de la participación de los ensayos y según sea necesario después de completar el tratamiento del estudio (120 días después de la última dosis de Ivonescimab). Los hombres también deben aceptar no donar espermatozoides y las mujeres deben aceptar no donar ovocitos durante el período especificado.
13. WOCBP debe realizar una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 3 días previos a la inclusión y una prueba negativa de embarazo de orina el día de la primera dosis, antes de la administración del tratamiento.
14. Dispuesto y capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluidas las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos de estudio.
15. Afiliación al sistema de seguridad social (o equivalente)

Criterios de exclusión:

1. Cáncer previo o concurrente que es distinto en el sitio primario o la histología del cáncer gastroesofágico dentro de los 2 años previos a la inclusión del estudio, a excepción del cáncer cervical curativamente tratado con cáncer de piel no melanoma y tumores de vejiga superficial [TA (tumor no invasivo), TI (carcinoma in situ) y T1 (invasión de la láminina)).
2. Pacientes con alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) o tumor de enfermedad de reparación no coincidente (DMMR).
3. Ingesta enteral <1500 kcal /d y o una pérdida de peso> 15% del peso corporal total dentro de los 6 meses
4. Las toxicidades del tratamiento previo no resolvieron el grado ≤ 1 (según la versión 5.0 del Instituto Nacional del Cáncer - Criterios de terminología común para eventos adversos [NCI -CTCAE v5.0]) antes de que el tratamiento comience con la excepción de la alopecia.
5. Los principales procedimientos quirúrgicos o un trauma grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento, o planes para una cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis (según lo determinado por el investigador). Procedimientos locales menores (excluyendo el cateterismo venoso central y la implantación de puertos) dentro de los 3 días previos al inicio del tratamiento.

6. Antecedentes de tendencias hemorrágicas o coagulopatía y/o síntomas de hemorragia o riesgo clínicamente significativos dentro de las 4 semanas previas a la inclusión, incluidos, entre otros::

   1. La hemoptisis (definida como tos en ≥ 0.5 cucharadita de sangre fresca o coágulos sanguíneos pequeños), Nota: Se permite la hemoptisis transitoria asociada con broncoscopia diagnóstica.
   2. Sangrado nasal /epistaxis (se permite la descarga nasal sangrienta),
   3. El uso actual de anticoagulantes profilácticos o de dosis completa o agentes antiplateletos para fines terapéuticos que no es estable antes del inicio del tratamiento no está permitido. El uso de anticoagulantes de dosis completa se permite siempre que la relación internacional normalizada (INR) o el tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) estén dentro de los límites terapéuticos de acuerdo con el estándar médico de la institución inscrita.
7. Hipertensión mal controlada con presión arterial sistólica repetida ≥ 150 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg después de la terapia antihipertensiva oral.

8. Historia de enfermedades importantes antes de la inclusión, específicamente:

   1. Angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación de la Asociación Corazón de Nueva York ≥ Grado 2) o enfermedad vascular inestable (p. Ej. isquemia),
   2. Historia de las varices gástricas esofágicas, úlceras severas, heridas que no sanan, fístula abdominal, abscesos intraabdominales o sangrado gastrointestinal agudo dentro de los 6 meses antes de la inclusión,
   3. Historia de cualquier evento tromboembólico arterial de grado, evento tromboembólico venoso del grado 3 y superior como se especifica en NCI-CTCAE v5.0, ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva dentro de los 12 meses antes de la inclusión, la inclusión,
   4. Exacerbación aguda de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica dentro de las 4 semanas previas a la inclusión,
   5. Historia de perforación del tracto gastrointestinal y/o fístula, historia de la obstrucción gastrointestinal (incluida la obstrucción intestinal incompleta que requiere nutrición parenteral), resección intestinal extensa (colectomía parcial o resección intestinal extensa) dentro de los 6 meses previos a la inclusión.

9. La imagen durante el período de detección muestra que el paciente tiene:

   1. Evidencia radiológicamente documentada de una mayor invasión o recubrimiento de vasos sanguíneos por cáncer,
   2. Evidencia radiográfica de cavitación intra-tumoral.
   3. Evidencia de mayor riesgo de sangrado en las prótesis
10. Cualquier terapia inmunosupresora durante más de 7 días (es decir, corticosteroides> 10 mg o dosis equivalente) dentro de los 14 días previos al inicio planificado de la terapia de estudio. La terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria no se considera como una forma de tratamiento sistémico.

11. Enfermedad autoinmune activa que ha requerido un tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, corticosteroides o fármacos inmunosupresoros). Terapia de reemplazo (p. thyroxine, insulin) is allowed active or history of autoimmune disease or immune deficiency, including, but not limited to, myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, antiphospholipid antibody syndrome, Wegener granulomatosis, Sjögren syndrome, Síndrome de Guillain-Barré, o esclerosis múltiple, con las siguientes excepciones:

    1. Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunes que están en la hormona de reemplazo de tiroides son elegibles para el estudio,
    2. Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que están en un régimen de insulina son elegibles para el estudio,
    3. Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simplex cronicus o vitiligo con manifestaciones dermatológicas solamente (por ejemplo, se excluyen los pacientes con artritis psoriásica) para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

    I. La erupción debe cubrir <10% de la superficie del cuerpo, II. La enfermedad está bien controlada al inicio y requiere solo corticosteroides tópicos de baja potencia, III. No se produce exacerbaciones agudas de la condición subyacente que requiere psoralen más la radiación A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores de calcineurina oral, o alta potencia o corticosteroides orales en los últimos 12 meses.

12. Trasplante de médula ósea alogénica previa o trasplante de órganos sólidos previos.
13. Historia conocida de, o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial.
14. Paciente con infección por virus de inmunodeficiencia humana no controlada (VIH) (anticuerpos VIH 1/2 positivos) (paciente con carga viral indetectable (PCR de ARN del VIH) y CD4 por encima de 350, ya sea espontáneamente o en un régimen antiviral estable).
15. Infección crónica de hepatitis B o C (si no se puede obtener el estado de hepatitis de los registros médicos, se requiere volver a probar)
16. En el caso del tratamiento planificado con fluorouracilo, una deficiencia completa comprobada de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD).
17. Cualquier condición que, en opinión del investigador, haga que no sea deseable que el sujeto participe en el juicio o que ponga en peligro el cumplimiento del protocolo.
18. Hembras embarazadas o lactantes.
19. Participación en otro ensayo terapéutico dentro de los 30 días previos a ingresar al estudio. La participación en un ensayo observacional sería aceptable.
20. Los pacientes que no están dispuestos o no pueden cumplir con el seguimiento médico requerido por el ensayo debido a razones geográficas, familiares, sociales o psicológicas.
21. Individuos privados de libertad o colocados bajo custodia protectora o tutela