Test ivonescimab in combinazione con chemioterapia in adenocarcinoma gastrico/gastrico avanzato o metastatico (GRACIE)

Criteri di inclusione:

1. Firmato un modulo di consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura specifica di prova. Nota: se il paziente non è fisicamente in grado di fornire il loro consenso scritto, una persona di fiducia di loro scelta, indipendentemente dal ricercatore o dallo sponsor, può confermare il consenso dei pazienti per iscritto.
2. Il carcinoma gastrico istologicamente o citologicamente provato (GC) o il carcinoma giunzione esofagogastrica adenocarcinoma (EGJC)
3. Malattia metastatica o localmente non resecabile (stadio IV).
4. Presenza di almeno una lesione misurabile come valutata dall'investigatore secondo Recist V1.1.
5. Stato delle prestazioni del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) di 0 o 1.
6. Età ≥18 anni.
7. Per i pazienti senza biomarcatore attuabile (HER2 e claudina 18.2-negativo) ad eccezione del PD-L1, nessun trattamento precedente per la malattia avanzata (coorte 1). Per i pazienti con almeno uno dei seguenti biomarcatore attuabile (PD-L1 CPS≥1 e/o HER2-positivi e/o claudina 18,2 positivi), che aveva ricevuto solo una linea di trattamento precedente per la malattia avanzata (coorte 2).
8. Funzione ematologica adeguata: conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L, conta piastrinica ≥100 × 10⁹/L e emoglobina ≥9 g/dl. Nota: la trasfusione di sangue o la terapia del fattore di crescita non devono essere eseguite entro 7 giorni prima dell'analisi dell'ematologia dello screening.
9. Funzione renale adeguata: clearance della creatinina stimata ≥50 ml/min in base alla formula di cockcroft-gault o al valore di filtrazione glomerulare stimato (EGFR) valore ≥50 ml/min usando l'equazione della proteina di epidemiologia renale cronica <1.0 G.
10. Funzione epatica adeguata: livello di bilirubina totale ≤1,5 ​​× il limite superiore dell'intervallo normale (ULN) (≤3 x Uln per i pazienti con metastasi epatiche o livelli di Gilbert confermati/sospetti ≤2,5 ≤ 21 metastasi).
11. Coagulazione: tempo di protrombina (PT) o rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 x ULN e tempo di protrombina parziale (PTT) o tempestivo parziale di tromboplastina parziale (APTT) ≤ 1,5 × Uln (a meno che le anomalie non siano non correlate alla coagulopatia). I pazienti che ricevono anti-coagulazione terapeutica dovrebbero essere in dose stabile.
12. Le donne di potenziale di gravidanza (WOCBP) che fanno sesso con un partner maschile non sterilizzato e maschi non sterilizzati che fanno sesso con un partner femminile di potenziale di gravidanza, devono accettare di utilizzare un metodo efficace di contraccezione per la durata della partecipazione del processo e come richiesto dopo aver completato il trattamento dello studio (120 giorni dopo l'ultima dose di IVonescimab). Gli uomini devono anche accettare di non donare spermatozoi e le donne devono accettare di non donare ovociti durante il periodo specificato.
13. Il WOCBP deve eseguire un test di gravidanza sierica negativo entro 3 giorni prima dell'inclusione e un test di gravidanza di urina negativa il giorno della prima dose, prima della somministrazione del trattamento.
14. Disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, comprese le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure di studio
15. Affiliazione al sistema di sicurezza sociale (o equivalente)

Criteri di esclusione:

1. Il carcinoma precedente o concorrente che è distinto nel sito primario o nell'istologia dal carcinoma gastroesofageo entro 2 anni prima dell'inclusione dello studio, ad eccezione del carcinoma cervicale curato in situ, del carcinoma cutaneo non melanoma e dei tumori della vescica superficiale [TA (tumore non invasivo), TIS (carcinoma in situ) e T1 (lamina propria Invasion).
2. Pazienti con tumore ad alta instabilità di microsatellite (MSI-H) o malattia di riparazione non corrispondente (DMMR).
3. Assunzione enterale <1500 kcal /d e o perdita di peso> 15% del peso corporeo totale entro 6 mesi
4. Le tossicità del trattamento precedente non si sono risolte al grado ≤ 1 (secondo la versione 5.0 del National Cancer Institute - Criteri di terminologia comune per eventi avversi [NCI -CTCAE v5.0]) prima di iniziare il trattamento con l'eccezione dell'alopecia.
5. Le principali procedure chirurgiche o un trauma grave entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento o piani per un intervento chirurgico importanti entro 4 settimane dopo la prima dose (come determinato dall'investigatore). Procedure locali minori (escluse il cateterismo venoso centrale e l'impianto portuale) entro 3 giorni prima dell'inizio del trattamento.

6. Storia di tendenze sanguinanti o coagulopatia e/o sintomi di sanguinamento o rischio clinicamente significativi entro 4 settimane prima dell'inclusione, incluso ma non limitato a:

   1. L'emoptysi (definita come tosse ≥ 0,5 cucchiaini di sangue fresco o piccoli coaguli di sangue), NOTA: è consentito l'emoptysi transitoria associata alla broncoscopia diagnostica.
   2. Sanguinamento nasale /epistassi (è consentita la scarica nasale sanguinante),
   3. L'uso attuale di anticoagulanti profilattici o a dosi intera o agenti anti-piastrinici per scopi terapeutici che non sono stabili prima dell'inizio del trattamento non è consentito. L'uso di anticoagulanti a dosi integrali è consentito fintanto che il rapporto internazionale normalizzato (INR) o il tempo parziale di tromboplastina parziale (APTT) è entro i limiti terapeutici secondo gli standard medici dell'istituto di iscrizione.
7. Ipertensione scarsamente controllata con ripetuta pressione arteriosa sistolica ≥ 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg dopo terapia antiipertensiva orale.

8. Storia delle principali malattie prima dell'inclusione, in particolare:

   1. Angina instabile, infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia (classificazione dell'associazione cardiaca di New York ≥ grado 2) o malattia vascolare instabile (ad es. Aneurisma aortico a rischio di rottura, malattia di Moyamoya), scarsa controllo, scarsa controllo, scarsa controlla ischemia),
   2. Storia di varici gastriche esofagee, ulcere gravi, ferite che non guariscono, fistola addominale, ascessi intra-addominali o sanguinamento gastrointestinale acuto entro 6 mesi prima dell'inclusione,
   3. Storia di qualsiasi evento tromboembolico arterioso di grado, evento tromboembolico venoso di grado 3 e superiore come specificato in NCI-CTCAE V5.0, attacco ischemico transitorio, incidente cerebrovascolare, crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva entro 12 mesi prima dell'inclusione,
   4. Esacerbazione acuta della malattia polmonare ostruttiva cronica entro 4 settimane prima dell'inclusione,
   5. Storia di perforazione del tratto gastrointestinale e/o fistola, storia di ostruzione gastrointestinale (compresa l'ostruzione intestinale incompleta che richiede nutrizione parenterale), una vasta resezione intestinale (colectomia parziale o estesa resezione dell'intestino tenue) entro 6 mesi prima dell'inclusione.

9. L'imaging durante il periodo di screening mostra che il paziente ha:

   1. Prove radiologicamente documentate di importanti invasioni o invasizzazione dei vasi sanguigni da parte del cancro,
   2. Evidenza radiografica della cavitazione intra-tumora.
   3. Prove di un rischio sanguinante più elevato sulle protesi
10. Qualsiasi terapia immunosoppressiva per più di 7 giorni (cioè corticosteroidi> 10 mg o dose equivalente) entro 14 giorni prima dell'inizio previsto della terapia di studio. La terapia di sostituzione dei corticosteroidi fisiologici per l'insufficienza surrenale o ipofisaria non è considerata una forma di trattamento sistemico.

11. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ad es. corticosteroidi o farmaci immunosoppressivi). Terapia sostitutiva (ad es. thyroxine, insulin) is allowed active or history of autoimmune disease or immune deficiency, including, but not limited to, myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, antiphospholipid antibody syndrome, Wegener granulomatosis, Sjögren syndrome, Sindrome di Guillain-Barré o sclerosi multipla, con le seguenti eccezioni:

    1. I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che si trovano sull'ormone sostitutivo tiroideo sono ammissibili allo studio,
    2. I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che si trovano su un regime di insulina sono idonei per lo studio,
    3. I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronicus o vitiligine con manifestazioni dermatologiche solo (ad esempio, sono esclusi i pazienti con artrite psoriasica) sono ammissibili allo studio a condizione che tutte le seguenti condizioni siano soddisfatte:

    I. L'eruzione cutanea deve coprire <10% della superficie corporea, ii. La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza, III. Nessun verificarsi di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richiede psoralen più radiazione ultravioletta a radiazione, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori della calcineurina orale o ad alta potenza o corticosteroidi orali nei 12 mesi precedenti.

12. Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o trapianto di organi solidi preventivi.
13. Storia conosciuta di o qualsiasi prova di malattia polmonare interstiziale.
14. Paziente con infezione da virus dell'immunodeficienza umana non controllata (anticorpi HIV) (anticorpi HIV 1/2) (paziente con carico virale non rilevabile (PCR di RNA dell'HIV) e CD4 sopra 350 spontaneamente o su regime anti-virale stabile).
15. Infezione da epatite cronica B o C (se lo stato dell'epatite non può essere ottenuto da cartelle cliniche, è richiesto il test di test)
16. In caso di trattamento pianificato con fluorouracile, comprovata completa carenza di diidropirimidina deidrogenasi (DPD).
17. Qualsiasi condizione che, secondo l'investigatore, rende indesiderabile che il soggetto partecipi al processo o che metterà a repentaglio la conformità al protocollo.
18. Femmine in gravidanza o all'allattamento.
19. Partecipazione a un'altra sperimentazione terapeutica entro i 30 giorni prima di entrare nello studio. La partecipazione a uno studio osservazionale sarebbe accettabile.
20. Pazienti non disposti o incapaci di rispettare il follow-up medico richiesto dalla sperimentazione a causa di ragioni geografiche, familiari, sociali o psicologiche.
21. Individui privati ​​della libertà o posti sotto la custodia protettiva o la tutela