Fludarabina más Melfalán frente a la Adición de Venetoclax al Régimen de Acondicionamiento con Fludarabina/Melfalán para el Trasplante Alogénico de Células Madre Hematopoyéticas en Pacientes con LMA/SMD de Edad > 50 Años: un Ensayo Multicéntrico, Aleatorizado, de Fase 3
Fludarabina más Melfalán frente a la Adición de Venetoclax al Régimen de Acondicionamiento con Fludarabina/Melfalán para el Trasplante Alogénico de Células Madre Hematopoyéticas en Pacientes con LMA/SMD Mayores de 50 Años: un Ensayo Multicéntrico, Aleatorizado, de Fase 3
El Trasplante Alogénico de Células Hematopoyéticas (TACH) constituye un tratamiento curativo para la gran mayoría de pacientes con neoplasias hematológicas. Históricamente, debido a la tasa de mortalidad relacionada con el tratamiento relativamente alta asociada al TACH, esta terapia se administraba principalmente a pacientes más jóvenes. Sin embargo, la mediana de edad al inicio de la mayoría de las neoplasias hematológicas se sitúa en la población de edad avanzada. Por ejemplo, las medianas de edad al inicio de la Leucemia Mieloide Aguda (LMA) y del Síndrome Mielodisplásico (SMD) son 68 y 77 años, respectivamente. En los últimos años, con el avance de las técnicas de trasplante y la aplicación de regímenes de acondicionamiento de intensidad reducida (RIC), un número creciente de pacientes de edad avanzada se ha sometido a TACH. Los datos del Centro de Investigación Internacional de Sangre y Trasplante de Médula Ósea (CIBMTR) indican que en 2017, el 31% de los pacientes que recibieron TACH tenían más de 60 años, y el 6% más de 70 años. En la última década, el número de pacientes de edad avanzada sometidos a TACH ha aumentado significativamente.
Dado que la mayoría de los pacientes de edad avanzada no pueden tolerar los regímenes de acondicionamiento mieloablativo convencionales, los regímenes RIC basados en Fludarabina (Flu) combinada con Busulfán (Bu), o Fludarabina (Flu) combinada con Melfalán (Mel) se utilizan actualmente ampliamente en pacientes de edad avanzada sometidos a TACH. No obstante, la tasa de recaída postrasplante sigue siendo tan alta como del 30% al 55%, y la tasa de Supervivencia Libre de EICH y Libre de Recaída (GRFS) a largo plazo fluctúa entre el 21% y el 59%, lo que sugiere que la eficacia del trasplante necesita mejorarse aún más. Una comparación adicional de los regímenes RIC comúnmente utilizados en pacientes de edad avanzada, es decir, Flu+Bu (2 días), Flu+Bu (4 días) y Flu+Mel, ha demostrado que el régimen Flu+Mel produce resultados de trasplante superiores a los regímenes Flu+Bu.
En la actualidad, el régimen RIC óptimo para pacientes de edad avanzada con neoplasias hematológicas aún no se ha definido claramente. La selección de los regímenes de acondicionamiento para el trasplante en pacientes de edad avanzada debe equilibrar la reducción de la mortalidad no relacionada con recaída y la disminución de la recaída postrasplante. En los últimos 20 años, un número creciente de fármacos dirigidos que actúan sobre vías de señalización celular específicas, proteínas anti-apoptóticas, reguladores epigenéticos y anticuerpos monoclonales se han introducido en la práctica clínica, revolucionando así el panorama del tratamiento de las neoplasias hematológicas. Estas nuevas terapias dirigidas no solo traen la esperanza de lograr la remisión a pacientes con tumores hematológicos resistentes a la quimioterapia tradicional, sino que la aplicación combinada de nuevos fármacos y el TACH está destinada a transformar fundamentalmente el sistema técnico general del trasplante de células madre hematopoyéticas. Venetoclax es un potente y selectivo inhibidor oral dirigido al dominio BH3 de la proteína anti-apoptótica Bcl-2. En 2018, la FDA aprobó Venetoclax como agente de quimioterapia de inducción de primera línea para pacientes de edad avanzada con LMA no elegibles para quimioterapia intensiva, con una tasa de remisión completa de hasta el 67% y una buena tolerabilidad¹¹. Estudios preclínicos utilizando modelos animales de TACH han confirmado que la adición de un inhibidor de Bcl-2 a los regímenes RIC puede promover la implantación de células del donante, reducir la incidencia de EICH, sin perjudicar el efecto injerto contra leucemia (GVL)¹². En los últimos años, ensayos clínicos han informado sobre la eficacia y seguridad del régimen de acondicionamiento que combina Venetoclax con Flu+Bu en pacientes con neoplasias mieloides sometidos a TACH. Nuestro centro de investigación ha demostrado el perfil de seguridad favorable y los prometedores resultados de supervivencia a largo plazo del régimen de acondicionamiento Venetoclax más Flu+Mel en un ensayo clínico de fase II que involucra a pacientes mayores de 50 años con LMA/SMD sometidos a TACH (2024 EBMT Póster B093; 2025 EBMT Póster B126). Sin embargo, la superioridad a largo plazo de este nuevo régimen sobre el régimen de acondicionamiento convencional Flu+Mel aún debe aclararse.
Por lo tanto, basándonos en los hallazgos existentes de estudios clínicos e investigaciones con modelos animales de TACH, planteamos la hipótesis de que incorporar Venetoclax al régimen de acondicionamiento Fludarabina+Melfalán para pacientes de edad avanzada sometidos a TACH se espera que mejore la supervivencia postrasplante a largo plazo y mejore aún más la eficacia del trasplante en esta población de pacientes.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Se incluyeron en este estudio pacientes mayores de 50 años diagnosticados con leucemia mieloide aguda (LMA) o síndrome mielodisplásico (SMD) que cumplieron los criterios de inclusión y exclusión. Estratificados por edad (< 60 años frente a ≥ 60 años) y tipo de enfermedad (LMA frente a SMD), los pacientes fueron asignados aleatoriamente a dos grupos: el grupo control, que recibió el régimen de acondicionamiento de fludarabina más melfalán; y el grupo experimental, que recibió el régimen de acondicionamiento de venetoclax combinado con fludarabina y melfalán.
Régimen de Acondicionamiento para el Grupo Experimental 1) Venetoclax: 400 mg/día, días -8 a -2. (Nota: Si se coadministra fluconazol para profilaxis antifúngica durante el período de acondicionamiento del trasplante, la dosis de Venetoclax debe reducirse al 50% de la dosis estándar (es decir, 200 mg/día). Si se utiliza voriconazol o posaconazol para profilaxis antifúngica, la dosis de Venetoclax debe reducirse al 25% de la dosis estándar (es decir, 100 mg/día).) 2) Fludarabina (Flu): 30 mg/m²/día, días -7 a -3. 3) Dosis de Melfalán (Mel), ajustada según la edad del paciente:
- Para pacientes de edad < 60 años: 140 mg/m²/día, día -2.
- Para pacientes de 60 ≤ edad < 70 años: 120 mg/m²/día, día -2.
- Para pacientes de edad ≥ 70 años: 100 mg/m²/día, día -2.
Régimen de Acondicionamiento para el Grupo Control 1) Fludarabina (Flu): 30 mg/m²/día, días -7 a -3. 2) Dosis de Melfalán (Mel), ajustada según la edad del paciente:
- Para pacientes de edad < 60 años: 140 mg/m²/día, día -2.
- Para pacientes de 60 ≤ edad < 70 años: 120 mg/m²/día, día -2.
- Para pacientes de edad ≥ 70 años: 100 mg/m²/día, día -2.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Yi Luo, Professor
- Número de teléfono: 0571 87233801
- Correo electrónico: luoyijr@zju.edu.cn
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Panpan Zhu
- Número de teléfono: +86 15825439779
- Correo electrónico: zhpanpan@zju.edu.cn
Ubicaciones de estudio
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Chongqing, Porcelana
- Reclutamiento
- Second Affiliated Hospital of Army Medical University (Xinqiao Hospital)
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Contacto:
- Xi Zhang
- Correo electrónico: zhangxxi@sina.com
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Hangzhou, Porcelana
- Reclutamiento
- The Second Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine
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Contacto:
- Yang Xu
- Número de teléfono: 0571 87783777
- Correo electrónico: yxu@zju.edu.cn
-
Hangzhou, Porcelana
- Reclutamiento
- Sir Run Run Shaw Hospital Zhejiang University School of Medicine
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Contacto:
- Haowen Xiao
- Número de teléfono: 0571 86090073
- Correo electrónico: haowenxiaoxiao@126.com
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Hangzhou, Porcelana
- Reclutamiento
- The First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University (Zhejiang Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine)
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Contacto:
- Baodong Ye
- Número de teléfono: 86 13588453501
- Correo electrónico: 13588453501@163.com
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Hangzhou, Porcelana
- Reclutamiento
- Zhejiang Provincial Peoples's Hospital
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Contacto:
- JianPing Lan
- Número de teléfono: 86 13858039689
- Correo electrónico: lanjp@163.com
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Ningbo, Porcelana
- Reclutamiento
- The affiliated people's hospital of ningbo university
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Contacto:
- Ying Lu
- Número de teléfono: 0574-87016888
- Correo electrónico: 814871416@qq.com
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Ningbo, Porcelana
- Reclutamiento
- The First Affiliated Hospital of Ningbo University
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Contacto:
- Guifang Ouyang
- Número de teléfono: 0574-87085588
- Correo electrónico: nbougf@163.com
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Shanghai, Porcelana
- Reclutamiento
- Shanghai General Hospital (Shanghai First People's Hospital)
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Contacto:
- Xianmin Song
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Wenzhou, Porcelana
- Reclutamiento
- The First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University
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Contacto:
- Yi Chen
- Número de teléfono: 0577-88069292
- Correo electrónico: chenyi19527@163.com
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Fujian
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Fuzhou, Fujian, Porcelana
- Reclutamiento
- The First Affiliated Hospital of Fujian Medical University
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Contacto:
- Ting Yang
- Número de teléfono: 86 13950210357
- Correo electrónico: yang.hopeting@gmail.com
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Guangdong
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Guangzhou, Guangdong, Porcelana
- Reclutamiento
- Nanfang Hospital Southern Medical University
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Contacto:
- Li Xuan
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Henan
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Zhengzhou, Henan, Porcelana
- Reclutamiento
- The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University
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Contacto:
- Weijie Cao
- Correo electrónico: caoweijie2003@126.com
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Hubei
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Wuhan, Hubei, Porcelana
- Reclutamiento
- Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology
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Contacto:
- Linghui Xia
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Hunan
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Changsha, Hunan, Porcelana
- Reclutamiento
- Xiangya Hospital Central South University
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Contacto:
- Yajing Xu
- Correo electrónico: xyyajingxu@csu.edu.cn
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Jiangsu
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Nanjing, Jiangsu, Porcelana
- Reclutamiento
- Jiangsu Province Hospital (The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University)
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Contacto:
- Kourong Miao
- Correo electrónico: kourongmiao@163.com
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Shandong
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Jinan, Shandong, Porcelana
- Reclutamiento
- Qilu Hospital of Shandong University
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Contacto:
- Xinguang Liu
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Zhejiang
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Hangzhou, Zhejiang, Porcelana, 311121
- Reclutamiento
- The First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine
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Contacto:
- Yi Luo, Professor
- Número de teléfono: 0571 87233801
- Correo electrónico: luoyijr@zju.edu.cn
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Hangzhou, Zhejiang, Porcelana
- Reclutamiento
- Zhejiang Cancer Hospital & Hangzhou Institute of Medicine, Chinese Academy of Sciences
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Contacto:
- Yamin Tan
- Número de teléfono: 0571-88122153
- Correo electrónico: yamin0001@126.com
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad > 50 años;
- Confirmación previa al trasplante de leucemia mieloide aguda (LMA) en remisión, síndrome mielodisplásico (SMD) de alto riesgo, o síndrome mielodisplásico/neoplasia mieloproliferativa (SMD/NMP) mediante tipificación morfológica, inmunológica, citogenética y molecular (MICM);
- Disponer de un donante elegible y estar programado para someterse a un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH-alo) de un donante emparentado o no emparentado;
- Puntuación de Karnofsky ≥ 70;
- Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 3;
- Tiempo de supervivencia esperado > 12 semanas;
- Firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado y ser capaz de comprender y cumplir con todos los requisitos del estudio.
Criterios de exclusión:
- Complicado con insuficiencia cardíaca grave con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 60%; o complicado con arritmia grave, y evaluado por el investigador como incapaz de tolerar el régimen de acondicionamiento intensivo;
- Complicado con insuficiencia pulmonar grave (trastorno ventilatorio obstructivo y/o restrictivo), y evaluado por el investigador como incapaz de tolerar el régimen de acondicionamiento intensivo;
- Complicado con deterioro grave de la función hepática, con indicadores de función hepática (alanina aminotransferasa [ALT], bilirrubina total [BT]) que superen 3 veces el límite superior normal (LSN); y evaluado por el investigador como incapaz de tolerar el régimen de acondicionamiento intensivo;
- Complicado con insuficiencia renal grave, con creatinina sérica (Cr) que supere 2 veces el límite superior normal (LSN); o con una tasa de aclaramiento de creatinina en 24 horas (Ccr) < 50 ml/min, y evaluado por el investigador como incapaz de tolerar el régimen de acondicionamiento intensivo;
- Sufrir de infección activa grave previa al trasplante, y evaluado por el investigador como incapaz de tolerar el régimen de acondicionamiento intensivo;
- Tener antecedentes de reacciones alérgicas o reacciones adversas graves a los fármacos involucrados en el régimen de acondicionamiento, y evaluado por el investigador como no elegible para la inclusión;
- Otras razones de no elegibilidad evaluadas por el investigador.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Comparador activo: FM
Fludarabina y Melfalán
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Régimen de acondicionamiento FM:
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Experimental: VFM
Venetoclax en combinación con fludarabina y melfalán
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Regimen de Acondicionamiento VFM:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Supervivencia Libre de EICH y Libre de Recaída (GRFS)
Periodo de tiempo: 2 años
|
el tiempo transcurrido desde la fecha del trasplante hasta la primera aparición de cualquiera de los siguientes eventos: desarrollo de enfermedad de injerto contra huésped aguda (EICH) de grado Ⅲ-Ⅳ; desarrollo de enfermedad de injerto contra huésped crónica (EICH) de moderada a grave; recaída o progresión de la enfermedad; muerte por cualquier causa.
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2 años
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Supervivencia global (SG)
Periodo de tiempo: 2 años
|
El tiempo transcurrido desde la fecha del trasplante hasta el fallecimiento por cualquier causa.
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2 años
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Supervivencia Libre de Progresión (SLP)
Periodo de tiempo: 2 años
|
El tiempo transcurrido desde la fecha del trasplante hasta la recaída de la enfermedad, la progresión o la muerte por cualquier causa.
|
2 años
|
|
Mortalidad sin recaída (NRM)
Periodo de tiempo: 2 años
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El tiempo desde la fecha del trasplante hasta la muerte por causas no relacionadas con la recaída, considerando la recaída de la enfermedad como un evento competitivo.
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2 años
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Incidencia Acumulada de Recaída (CIR)
Periodo de tiempo: 2 años
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Blastos/ células inmaduras de la médula ósea > 5%, presencia de blastos en sangre periférica, o aparición de leucemia extramedular; la muerte sin recaída se considera un evento competitivo.
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2 años
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Enfermedad Injerto contra Huésped Crónica (cGVHD)
Periodo de tiempo: 2 años
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Según los Criterios de Diagnóstico y Clasificación de la GVHD Crónica del NIH de 2014.
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2 años
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Enfermedad de Injerto contra Huésped Aguda (aGVHD)
Periodo de tiempo: 100 días
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Basado en los Criterios de Diagnóstico y Graduación de la EICH Aguda de 2016 de Harris et al.
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100 días
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Reconstitucion Inmunológica (RI)
Periodo de tiempo: 2 años
|
Estado de recuperación de los subconjuntos de células T, B y NK en sangre periférica y de los niveles de inmunoglobulinas.
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2 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Estimado)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- ZJU-HSCT-VFM
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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