Follikkeliaallon synkronointi ja munasarjojen stimulaatio

Näytepopulaatio Tukikelpoiset potilaat, joille tehdään IVF tai ICSI hedelmättömyyden hoitoon Saskatchewanin yliopiston Assisted Reproductive Technologies Centerissä (ARTUS; Obstetrics, Gynecology and Reproductive Sciences) Saskatoonissa, Saskatchewanissa ja Genesis Fertility Centerissä Vancouverissa, British Columbiassa tutkimuslääkärit ja sairaanhoitajat tunnistavat. Tutkimuslääkäri ottaa yhteyttä potilaisiin, joilla on ollut huono vaste munasarjojen stimulaatiohoitoon edellisen IVF- tai ICSI-syklin aikana ja jotka ovat jo päättäneet suorittaa seuraavan hoitojakson, ja heille tarjotaan ilmoittautumista tutkimukseen. Potilaat, joilla on kaikki osallistumiskriteerit mutta eivät poissulkemiskriteerit, voivat osallistua.

Sisällyttämiskriteerit:

• Tietoinen suostumus saatu
• Ikä 43 vuotta tai nuorempi
• 18<BMI<35
• Aiempi huono vaste munasarjojen stimulaatioon määritettynä:
• aiemmin peruutettu munasolun hakumenettely, koska ultraäänellä on alle 4 follikkelia, joiden koko on yli 12 mm TAI
• < 3 kypsää munasolua
• Fyysinen koe suoritettu viimeisen 12 kuukauden aikana
• Normaalit tai korjatut TSH- ja prolaktiinitasot viimeisen 12 kuukauden aikana
• Ei ole käyttänyt munasarjojen suppressiohoitoa 1 kuukauden kuluessa tutkimuslääkkeen aloittamisesta

Poissulkemiskriteerit:

• Krooniset sairaudet, kuten munuaisten vajaatoiminta
• Dokumentoitu munasarjojen vajaatoiminta
• Vain yhden munasarjan läsnäolo
• Seerumipäivä 3 FSH > 12 IU/L viimeisen 6 kuukauden aikana
• Munasarjoihin ei päästä transvaginaalisesti
• Samanaikainen glukokortikoidien käyttö
• Jatkuva raskaus
• Kaikki munasarjojen stimulaatiohoidon vasta-aiheet
• Osallistuminen lääketutkimukseen 30 päivää ennen esitutkimuskäyntiä

Jakson peruutuskriteerit:

• < 3 follikkelin kehittyminen > 12 mm.

Otoskoko Otoskoko on 80 naista (40 naista hoitoryhmää kohden). Tämä laskelma perustui standardipoikkeamaan 3,0 kussakin hoitoryhmässä, merkitsevyystasoon 0,05 (kaksisuuntainen testi), keskimääräiseen eroon 2,0 follikkelia ja tehoon 80 %. Tehon laskennassa käytetty keskihajonta perustui vastaaviin kotieläinlajeissa tehtyihin tutkimuksiin. Noin 120 IVF/ICSI-sykliä suoritetaan vuosittain Saskatchewanin yliopiston synnytys-, gynekologian ja lisääntymistieteiden osastolla ja noin 600 sykliä Genesis-hedelmällisyyskeskuksessa. Noin 5–10 % potilaista reagoi huonosti. Odotamme siis 75 %:n rekrytointiprosentilla tutkimukseen ottavan mukaan 80 potilasta 24 kuukauden aikana. Odotettavissa on, että 25 % tutkimusaineista on ilmoittautunut ARTUS-keskukseen ja 75 % aiheista Genesis-hedelmällisyyskeskukseen.

Tutkimusmenettelyt Naisia, joiden uskotaan olevan kelvollisia tutkimukseen, pyydetään vierailemaan Saskatchewanin yliopiston avusteisen lisääntymisen teknologiakeskuksessa (ARTUS) tai Genesis Fertility Centerissä Vancouverissa, Brittiläisessä Kolumbiassa. Tällä vierailulla tarkistetaan mukaanotto- ja poissulkemiskriteerit. Jos potilaat täyttävät kaikki tutkimuskriteerit, suostumus hankitaan ja jokainen nainen satunnaistetaan jompaankumpaan kontrolliryhmään (ts. hoito alkaa päivästä 4) tai koeryhmä (eli hoito alkaa päivänä 1). Lääkehistoria ja elintoiminnot tehdään. Tutkimuslääkkeen antaminen, päiväkirjakortin käyttö ja mahdolliset haittavaikutukset käydään läpi esitutkimuskäynnillä. Päiväkirjakorteilla seurataan tutkimuslääkkeen antamista, haittavaikutuksia ja tutkimuksessa käytettyjä samanaikaisia ​​lääkkeitä. Tutkimushenkilöstö tarkistaa päiväkirjakortit potilaan kanssa koko tutkimuksen ajan. Tutkijat raportoivat vakavista haittatapahtumista tutkimuslääkevalmistajien lääketurvallisuusryhmälle ja Biolääketieteellisen tutkimuksen eettiselle lautakunnalle kolmikantapolitiikan ohjeiden mukaisesti.

Kaikkia potilaita kehotetaan soittamaan klinikalle kuukautisten ensimmäisenä päivänä. Jos kuukautiset alkavat ennen klo 18.00, se päivä katsotaan päiväksi 1. Jos kuukautiset alkavat klo 18 jälkeen, seuraavana päivänä katsotaan päivä 1. Päivän 1 hoitoryhmään satunnaistetut naiset ohjeistetaan aloittamaan munasarjojen stimulaatiohoito (Gonal-f, Serono Kanada) päivänä 1 ja käymään klinikalla ensimmäisen transvaginaalisen ultraäänitutkimuksen suorittamiseksi päivänä 2. Naiset satunnaistetaan päivän 4 hoitoryhmään. heitä neuvotaan aloittamaan munasarjojen stimulaatio päivänä 4 ja käymään klinikalla päivänä 4 ensimmäistä transvaginaalista ultraäänitutkimusta varten. Ultraäänitutkimuksilla selvitetään munasarjoissa kehittyvien follikkelien lukumäärä. Ultraäänitutkimuksia jatketaan jokaiselle naiselle 2-4 päivän välein normaalin hoitotavan mukaisesti. Veri otetaan ajoittain stimulaation aikana estradioli-17B:n seerumipitoisuuksien määrittämiseksi. Jokaista osallistujaa pyydetään suorittamaan kotivirtsan raskaustesti ennen ensimmäisen tutkimuslääkeannoksen ottamista. Jos naisen todetaan olevan raskaana, hänet suljetaan pois tutkimuksesta.

Kun havaitaan follikkelia > 13 mm TAI jos 6 tai useampia > 10 mm follikkeleita kehittyy ja E2 on > 1000 pmol/l, naisia ​​neuvotaan aloittamaan gonadotropiinia vapauttavan hormonin antagonistin (Cetrotide, Serono Canada) ja yhdistelmä-DNA-aineen luteinisoivan hormonin ( Luveris, Serono Kanada). Gonal F:n, Cetrotiden ja Luveriksen antoa jatketaan päivittäin, kunnes ihmisen koriongonadotropiinia (hCG, Pharmaceutical Partners of Canada Inc.) annetaan, kun > 3 follikkelia saavuttaa halkaisijaltaan > 17 mm. Munasarjojen stimulaatiohoidon odotetaan kestävän 8-16 päivää. Lyhyemmät tai pidemmät stimulaatiovälit voivat johtaa syklin peruuntumiseen. Munasolut eristetään, arvioidaan ja hedelmöitetään hCG:n antamisen jälkeen normaalin hoitostandardin mukaisesti.

Stimulaatiohoidon tyyppi ja annos standardoidaan naisten keskuudessa liitteen B mukaisesti. Naisia ​​pyydetään käymään klinikalla seurantakäynnillä lääkärin ja tutkimussairaanhoitajan kanssa noin 4 viikkoa munasolun talteenoton jälkeen. Haittatapahtumat, samanaikaiset lääkkeet ja päiväkirjat tarkistetaan tällä hetkellä. Seurantakäynnin jälkeen naiset ovat suorittaneet kaikki tutkimukseen liittyvät toimenpiteet. Tutkimuksen päättyessä jatkuvia haittatapahtumia seurataan lääketieteellisesti tarkoituksenmukaisena katsoen.

Kaikki tässä tutkimuksessa suoritetut toimenpiteet ovat hyvän kliinisen käytännön ohjeiden mukaisia. Ainoat toimenpiteet, jotka poikkeavat rutiinipotilaiden hoidosta, ovat munasarjojen stimulaatiohoidon aloittaminen päivänä 1, virtsan raskaustesti ennen hoidon aloittamista sekä potilaiden päiväkirjakorttien täyttäminen tutkimuslääkkeen annon, haittatapahtumien ja samanaikaiset lääkkeet.

Tutkimuksen päätepisteet

Ensisijaisia ​​tutkimuksen päätepisteitä ovat:

• follikkelien määrä > 15 mm hCG-päivänä
• seerumin estradiolin huippupitoisuudet

Toissijaisia ​​tutkimuksen päätepisteitä ovat:

• antrualisten follikkelien lukumäärä (päivä 1 tai päivä 4)
• imettyjen follikkelien määrä
• saatujen munasolujen määrä
• munasolun morfologia
• lannoitusasteet
• elinkelpoisten alkioiden määrä (päivä 3 ja päivä 5)
• blastokystien määrä
• siirrettyjen alkioiden määrä
• kliininen raskausaste (seerumin ß-hCG)

Kaikkia tutkimuksen päätepisteitä verrataan vertailuryhmän ja koeryhmän naisten välillä. Tutkimuksen tutkijat tekevät välianalyysin, kun 40 potilasta on suorittanut tutkimustoimenpiteet. Sairaalahoitoa vaativan munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymän (OHSS) yleinen ilmaantuvuus IVF/ICSI-hoitoa saavilla naisilla on noin 3 %. Siksi 40 normaalin vasteen omaavasta potilaasta odotamme OHSS:n aiheuttaman sairaalahoidon ilmaantuvuuden olevan noin 1,2 %. Jos useampi kuin yksi potilas kustakin hoitoryhmästä on otettu sairaalaan OHSS:n vuoksi sen jälkeen, kun 40 naista on suorittanut tutkimustoimenpiteet, tutkimus tarkistetaan mahdollisen lopettamisen varalta.

Ennakoitavissa olevat riskit ja epämukavuus

Mahdollisia riskejä tutkimukseen osallistumisen aikana ovat mm.

• epämukavuus transvaginaalisen ultraäänitutkimuksen aikana
• epämukavuus ja mustelmat laskimopunktiokohdassa
• punoitus, turvotus ja epämukavuus lääkkeen pistoskohdassa
• munasarjojen hyperstimulaatio

1-10 %:lla normaalivasteisista potilaista esiintyy munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymää (OHSS), jossa kehittyy liian monta munarakkuloita, mikä saattaa naisen vaaraan joutua sairaalahoitoon. Koska munasarjojen stimulaatiohoitoon huonosti reagoivilla naisilla kehittyy suboptimaalinen määrä munarakkuloita, uskomme, että munasarjojen hyperstimulaation riski on erittäin alhainen nollaan. Koska emme kuitenkaan voi ennustaa hoidon aloittamisen tulosta kuukautiskierron ensimmäisenä päivänä, emme voi taata, ettei hyperstimulaatiota tapahdu.

Kaikki edellä mainitut riskit liittyvät nykyiseen IVF-hoidon tasoon. OHSS:n riskit minimoidaan noudattamalla tavallista munasarjojen stimulaation seurannan hoitostandardia. Potilaiden, joiden katsotaan olevan vaarassa kehittää OHSS, eksogeenisen FSH- ja hCG-hoidon annosta pienennetään tavanomaisen hoitotavan mukaisesti.

Mikäli potilaat sairastuvat tai vammautuvat tähän tutkimukseen osallistumisen seurauksena, tarvittava lääkehoito tarjotaan potilaalle ilman lisäkustannuksia. Allekirjoittamalla suostumuslomakkeen potilas ei luovu mistään laillisista oikeuksistaan.

Edut Tähän tutkimukseen osallistuville naisille ei ole taattuja etuja. Jos hypoteesimme kuitenkin todistetaan, naiset voivat hyötyä lisääntyneestä rekrytoituneiden follikkelien määrästä. Odotamme, että tämän tutkimuksen tulokset lisäävät ymmärrystämme huonosta vasteesta munasarjojen stimulaatioon ja johtavat parempien hoitojen kehittämiseen pariskunnille, joille tehdään IVF/ICSI ja ET tulevaisuudessa.

Kustannukset Serono Canada Inc. tarjoaa osittaisen lääketurvan tämän tutkimuksen osallistujille.

Luottamuksellisuus Kaikki osallistujat tunnistetaan tutkimuksessa heidän nimikirjaimillaan ja potilastutkimusnumerollaan. Vain tutkimushenkilöstöllä on pääsy tutkimukseen liittyviin asiakirjoihin tutkimuksen suorittamisen aikana. Tutkimuksiin liittyvien asiakirjojen sisältö ei ole muiden kuin Saskatchewanin yliopiston eettisen lautakunnan, tutkimuksen sponsorin ja valtion sääntelyvirastojen saatavilla, ellei laki niin edellytä. Tämän tutkimuksen tuloksista voidaan tehdä raportti Health Canadalle (HC) ja Food and Drug Administrationille (FDA, USA) säilyttäen samalla potilaan tunnistamisen luottamuksellisuus. Tämän tutkimuksen tuloksia voidaan käyttää myös lääketieteellisissä ja tieteellisissä julkaisuissa, mutta potilaan henkilöllisyyttä ei julkisteta. Tieteellinen tutkija arkistoi tutkimustiedostoja 25 vuodeksi Royal University Hospitalissa.

Vapaaehtoinen osallistuminen/tutkimuksesta vetäytyminen Osallistuminen tähän tutkimukseen on vapaaehtoista. Potilaat voivat päättää olla osallistumatta tai vetäytyä milloin tahansa. Tutkimukseen osallistumisesta kieltäytyminen tai siitä vetäytyminen ei vaikuta potilaan tulevaan sairaanhoitoon.

Osallistuminen tähän tutkimukseen voidaan lopettaa milloin tahansa ilman potilaan suostumusta. Syitä voivat olla, mutta ei rajoittuen, potilaan tutkimusohjeiden noudattamatta jättäminen, sivuvaikutusten ilmaantuminen tai tutkimuksen peruuttaminen hallinnollisista syistä. Jos < 3 follikkelia kehittyy halkaisijaltaan 12 mm tai suuremmiksi, potilas poistetaan tutkimuksesta ja IVF/ICSI-sykli voidaan peruuttaa.