Synchronisation von Follikelwellenentstehung und Ovarialstimulation

Stichprobenpopulation Geeignete Patienten, die sich einer IVF oder ICSI zur Behandlung von Unfruchtbarkeit im Zentrum für assistierte Reproduktionstechnologien der Universität von Saskatchewan (ARTUS; Abteilung für Geburtshilfe, Gynäkologie und Reproduktionswissenschaften) in Saskatoon, Saskatchewan, und im Genesis Fertility Center in Vancouver, British Columbia, unterziehen werden von Prüfärzten und Pflegekräften identifiziert. Patientinnen mit schlechtem Ansprechen auf eine ovarielle Stimulationstherapie in einem früheren IVF- oder ICSI-Zyklus, die sich bereits für einen weiteren Behandlungszyklus entschieden haben, werden von einem Studienarzt kontaktiert und ihnen wird die Aufnahme in die Studie angeboten. Patienten, die alle Einschlusskriterien und keine Ausschlusskriterien aufweisen, sind zur Teilnahme berechtigt.

Einschlusskriterien:

• Einverständniserklärung eingeholt
• Alter von 43 Jahren oder jünger
• 18<BMI<35
• Schlechte Reaktion auf die Stimulation der Eierstöcke in der Vorgeschichte, bestimmt durch:
• zuvor abgebrochenes Eizellenentnahmeverfahren aufgrund von < 4 Follikeln größer als 12 mm im Ultraschall ODER
• < 3 reife Eizellen
• Körperliche Untersuchung innerhalb der letzten 12 Monate durchgeführt
• Normale oder korrigierte Werte von TSH und Prolaktin innerhalb der letzten 12 Monate
• Hat innerhalb von 1 Monat nach Beginn der Studienmedikation keine ovarielle Suppressionstherapie eingenommen

Ausschlusskriterien:

• Chronische Erkrankungen wie Nierenversagen
• Dokumentiertes Ovarialversagen
• Vorhandensein von nur einem Eierstock
• Serum Tag 3 FSH > 12 IU/L innerhalb der letzten 6 Monate
• Eierstöcke transvaginal nicht zugänglich
• Gleichzeitige Anwendung von Glukokortikoiden
• Laufende Schwangerschaft
• Irgendwelche Kontraindikationen für eine ovarielle Stimulationsbehandlung
• Teilnahme an einer Arzneimittelstudie in den 30 Tagen vor dem Besuch vor der Studie

Zyklusabbruchkriterien:

• Die Entwicklung von < 3 Follikeln > 12 mm.

Stichprobengröße Es wurde eine Stichprobengröße von 80 Frauen (40 Frauen pro Behandlungsgruppe) gewählt. Diese Berechnung basierte auf einer Standardabweichung von 3,0 in jeder Behandlungsgruppe, einem Signifikanzniveau von 0,05 (zweiseitiger Test), einer mittleren Differenz von 2,0 Follikeln und einer Power von 80 %. Die bei der Leistungsberechnung verwendete Standardabweichung basierte auf ähnlichen Studien, die an Haustierarten durchgeführt wurden. Etwa 120 IVF/ICSI-Zyklen werden jedes Jahr in der Abteilung für Geburtshilfe, Gynäkologie und Reproduktionswissenschaften der Universität von Saskatchewan und etwa 600 Zyklen im Genesis Fertility Centre durchgeführt. Etwa 5-10 % der Patienten sind nachweislich schlechte Ansprecher. Bei einer erwarteten Rekrutierungsrate von 75 % erwarten wir daher, über einen Zeitraum von 24 Monaten 80 Patienten in die Studie aufzunehmen. Es wird erwartet, dass 25 % der Forschungsteilnehmer am ARTUS-Zentrum und 75 % der Teilnehmer am Genesis Fertility Centre eingeschrieben werden.

Studienverfahren Frauen, von denen angenommen wird, dass sie für die Studie geeignet sind, werden gebeten, das Zentrum für assistierte Reproduktionstechnologien an der Universität von Saskatchewan (ARTUS) oder das Genesis Fertility Center in Vancouver, British Columbia, für einen Vorstudientermin aufzusuchen. Bei diesem Besuch werden Ein- und Ausschlusskriterien überprüft. Wenn die Patienten alle Studienkriterien erfüllen, wird die Einwilligung eingeholt und jede Frau wird entweder der Kontrollgruppe (d. h. Behandlung ab Tag 4) oder Versuchsgruppe (d. h. Behandlung ab Tag 1). Eine Anamnese und Vitalzeichen werden durchgeführt. Die Verabreichung des Studienmedikaments, die Verwendung der Tagebuchkarte und mögliche Nebenwirkungen werden beim Besuch vor der Studie überprüft. Tagebuchkarten werden verwendet, um die Verabreichung von Studienmedikamenten, Nebenwirkungen und Begleitmedikationen, die während der Studie verwendet werden, zu überwachen. Die Tagebuchkarten werden während der gesamten Dauer der Studie vom Studienpersonal mit dem Patienten überprüft. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse werden von den Prüfärzten der Arzneimittelsicherheitsgruppe der Studienarzneimittelhersteller und dem Biomedical Research Ethics Board gemäß den Tri-Council Policy-Richtlinien gemeldet.

Alle Patientinnen werden angewiesen, die Klinik am ersten Tag der Menstruation anzurufen. Beginnt die Menstruation vor 18:00 Uhr, gilt dieser Tag als Tag 1. Beginnt die Menstruation nach 18:00 Uhr, gilt der nächste Tag als Tag 1. Frauen, die in die Behandlungsgruppe von Tag 1 randomisiert wurden, werden angewiesen, an Tag 1 mit der ovariellen Stimulationstherapie (Gonal-f, Serono, Kanada) zu beginnen und die Klinik zu besuchen, um sich an Tag 2 ihrer ersten transvaginalen Ultraschalluntersuchung zu unterziehen. Frauen, die in die Behandlungsgruppe von Tag 4 randomisiert wurden wird angewiesen, am 4. Tag mit der ovariellen Stimulation zu beginnen und am 4. Tag die Klinik für ihre erste transvaginale Ultraschalluntersuchung aufzusuchen. Ultraschalluntersuchungen werden durchgeführt, um die Anzahl der Follikel zu bestimmen, die sich in den Eierstöcken entwickeln. Die Ultraschalluntersuchungen werden alle 2-4 Tage für jede Frau gemäß dem normalen Behandlungsstandard fortgesetzt. Während der Stimulation wird intermittierend Blut entnommen, um die Serumkonzentrationen von Östradiol-17B zu bestimmen. Jede Teilnehmerin wird gebeten, vor der Einnahme ihrer ersten Dosis der Studienmedikation einen Heimurin-Schwangerschaftstest durchzuführen. Wenn bei einer Frau eine Schwangerschaft festgestellt wird, wird sie von der Studie ausgeschlossen.

Wenn ein Follikel > 13 mm nachgewiesen wird ODER wenn sich 6 oder mehr Follikel > 10 mm entwickeln und E2 > 1000 pmol/l beträgt, werden Frauen angewiesen, mit der Einnahme eines Gonadotropin-Releasing-Hormon-Antagonisten (Cetrotide, Serono, Kanada) und eines rekombinanten luteinisierenden Hormons ( Luveris, Serono Kanada). Die Verabreichung von Gonal F, Cetrotide und Luveris wird täglich fortgesetzt, bis humanes Choriongonadotropin (hCG, Pharmaceutical Partners of Canada Inc.) verabreicht wird, wenn > 3 Follikel einen Durchmesser von > 17 mm erreichen. Es wird erwartet, dass die Dauer der ovariellen Stimulationstherapie 8–16 Tage beträgt. Kürzere oder längere Stimulationsintervalle können zu einem Zyklusabbruch führen. Die Eizellen werden nach der hCG-Verabreichung gemäß dem üblichen Behandlungsstandard isoliert, bewertet und befruchtet.

Art und Dosis der Stimulationstherapie werden bei den Frauen standardisiert, wie in Anhang B angegeben. Die Frauen werden gebeten, etwa 4 Wochen nach der Eizellentnahme die Klinik für einen Nachsorgetermin mit dem Arzt und der Studienkrankenschwester aufzusuchen. Unerwünschte Ereignisse, begleitende Medikamente und Tagebücher werden zu diesem Zeitpunkt überprüft. Nach dem Nachsorgetermin haben die Frauen alle studienbezogenen Verfahren abgeschlossen. Unerwünschte Ereignisse, die zum Zeitpunkt des Studienabschlusses andauern, werden nach medizinischem Ermessen weiterverfolgt.

Alle in dieser Studie durchgeführten Verfahren entsprechen den Richtlinien der Guten Klinischen Praxis. Die einzigen Verfahren, die sich von denen unterscheiden, die für die routinemäßige Patientenversorgung durchgeführt werden, sind der Beginn der ovariellen Stimulationstherapie am Tag 1, der Urin-Schwangerschaftstest vor Beginn der Therapie und das Ausfüllen von Tagebuchkarten durch die Patientinnen, um die Verabreichung des Studienmedikaments, unerwünschte Ereignisse und zu überwachen begleitende Medikamente.

Studienendpunkte

Zu den primären Studienendpunkten gehören:

• Anzahl der Follikel > 15 mm am Tag der hCG
• Spitzenserumöstradiolkonzentrationen

Zu den sekundären Studienendpunkten gehören:

• Anzahl Antrumfollikel (Tag 1 oder Tag 4)
• Anzahl der abgesaugten Follikel
• Anzahl der gewonnenen Eizellen
• Morphologie der Eizelle
• Befruchtungsraten
• Anzahl lebensfähiger Embryonen (Tag 3 und Tag 5)
• Blastozystenrate
• Anzahl der übertragenen Embryonen
• klinische Schwangerschaftsrate (Serum ß-hCG)

Alle Studienendpunkte werden zwischen Frauen in der Kontrollgruppe und der Versuchsgruppe verglichen. Eine Zwischenanalyse wird von den Prüfärzten der Studie durchgeführt, sobald 40 Patienten die Studienverfahren abgeschlossen haben. Die Gesamtinzidenz des ovariellen Überstimulationssyndroms (OHSS), das einen Krankenhausaufenthalt erfordert, bei Frauen, die sich einer IVF/ICSI unterziehen, liegt bei etwa 3 %. Daher würden wir bei 40 normal ansprechenden Patienten eine Inzidenz von OHSS-bedingten Krankenhauseinweisungen von etwa 1,2 % erwarten. Wenn mehr als 1 Patientin in jeder Behandlungsgruppe wegen OHSS ins Krankenhaus eingeliefert wurde, nachdem 40 Frauen die Studienverfahren abgeschlossen haben, wird die Studie auf einen möglichen Abbruch überprüft.

Vorhersehbare Risiken und Unannehmlichkeiten

Mögliche Risiken während der Studienteilnahme sind:

• Beschwerden während der transvaginalen Ultraschalluntersuchung
• Beschwerden und Blutergüsse an der Stelle der Venenpunktion
• Rötung, Schwellung und Unbehagen an der Injektionsstelle des Arzneimittels
• ovarielle Überstimulation

Bei 1–10 % der normal ansprechenden Patientinnen tritt ein ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS) auf, bei dem sich zu viele Follikel entwickeln, wodurch die Frau einem Krankenhausaufenthalt ausgesetzt wird. Da sich bei Frauen, die schlecht auf eine ovarielle Stimulationstherapie ansprechen, eine suboptimale Anzahl an Follikeln entwickelt, glauben wir, dass das Risiko einer ovariellen Überstimulation extrem gering bis null ist. Da wir jedoch das Ergebnis des Therapiebeginns an Tag 1 des Menstruationszyklus nicht vorhersagen können, können wir nicht garantieren, dass es nicht zu einer Überstimulation kommt.

Alle oben genannten Risiken hängen mit dem derzeitigen Standard der IVF-Versorgung zusammen. Die Risiken eines OHSS werden durch Einhaltung des üblichen Behandlungsstandards für die Überwachung der ovariellen Stimulation minimiert. Bei Patienten, bei denen ein Risiko für die Entwicklung von OHSS besteht, wird die Dosis der exogenen FSH- und hCG-Therapie gemäß dem üblichen Behandlungsstandard gesenkt.

Für den Fall, dass Patienten infolge der Teilnahme an dieser Studie krank oder verletzt werden, wird die notwendige medizinische Behandlung ohne zusätzliche Kosten für den Patienten zur Verfügung gestellt. Durch die Unterzeichnung der Einwilligungserklärung verzichten die Patienten nicht auf ihre gesetzlichen Rechte.

Vorteile Es gibt keine garantierten Vorteile für Frauen, die an dieser Studie teilnehmen. Wenn sich unsere Hypothese jedoch bestätigt, können Frauen von einer erhöhten Anzahl rekrutierter Follikel profitieren. Wir gehen davon aus, dass die Ergebnisse dieser Studie unser Verständnis der schlechten Reaktion auf die ovarielle Stimulation verbessern und in Zukunft zur Entwicklung besserer Behandlungen für Paare führen werden, die sich IVF/ICSI und ET unterziehen.

Kosten Teilweise Arzneimitteldeckung wird von Serono Canada Inc. für die Teilnehmer dieser Studie bereitgestellt.

Vertraulichkeit Alle Teilnehmer werden in der Studie mit ihren Initialen und der zugewiesenen Patientenstudiennummer identifiziert. Nur Studienpersonal hat während der Durchführung der Studie Zugriff auf studienbezogene Unterlagen. Der Inhalt der studienbezogenen Aufzeichnungen wird keiner anderen Partei als dem Ethikrat der Universität von Saskatchewan, dem Studiensponsor und staatlichen Aufsichtsbehörden zugänglich gemacht, es sei denn, dies ist gesetzlich vorgeschrieben. Die Ergebnisse dieser Studie können unter Wahrung der Vertraulichkeit der Patientenidentifikation an Health Canada (HC) und die Food and Drug Administration (FDA, USA) gemeldet werden. Die Ergebnisse dieser Studie können auch für medizinische und wissenschaftliche Publikationen verwendet werden, die Patientenidentität wird jedoch nicht offengelegt. Die Studienakten werden vom wissenschaftlichen Prüfer 25 Jahre lang im Royal University Hospital archiviert.

Freiwillige Teilnahme/Abbruch der Studie Die Teilnahme an dieser Studie ist freiwillig. Patienten können jederzeit entscheiden, nicht teilzunehmen oder sich zurückzuziehen. Die Verweigerung der Teilnahme an der Studie oder der Rücktritt davon hat keinen Einfluss auf die zukünftige medizinische Versorgung des Patienten.

Die Teilnahme an dieser Studie kann jederzeit ohne Zustimmung des Patienten beendet werden. Gründe können unter anderem sein, dass der Patient die Studienanweisungen nicht befolgt, das Auftreten von Nebenwirkungen oder der Studienabbruch aus administrativen Gründen. Wenn sich < 3 Follikel zu einem Durchmesser von 12 mm oder mehr entwickeln, wird die Patientin aus der Studie genommen und der IVF/ICSI-Zyklus kann abgebrochen werden.