Synchronizace vzniku folikulárních vln a ovariální stimulace

Vzorová populace Pacienti způsobilí podstupující IVF nebo ICSI pro léčbu neplodnosti v Centru asistovaných reprodukčních technologií na University of Saskatchewan (ARTUS; Katedra porodnictví, gynekologie a reprodukčních věd) v Saskatoonu, Saskatchewan a Genesis Fertility Center ve Vancouveru, Britská Kolumbie určí studijní lékaři a sestry. Pacientky se špatnou odpovědí na terapii ovariální stimulací v předchozím cyklu IVF nebo ICSI, které se již rozhodly podstoupit následný léčebný cyklus, budou kontaktovány lékařem studie a nabídnuty jim zařazení do studie. Pacienti, kteří vykazují všechna zařazovací kritéria a žádná vylučovací kritéria, se budou moci zúčastnit.

Kritéria pro zařazení:

• Získaný informovaný souhlas
• Věk 43 let nebo mladší
• 18<BMI<35
• Anamnéza špatné odpovědi na ovariální stimulaci, jak bylo zjištěno:
• dříve zrušený postup odběru oocytů z důvodu < 4 folikulů větších než 12 mm na ultrazvuku NEBO
• < 3 zralé oocyty
• Fyzikální vyšetření provedené během posledních 12 měsíců
• Normální nebo korigované hladiny TSH a prolaktinu za posledních 12 měsíců
• Neužíval ovariální supresní terapii do 1 měsíce od zahájení studie

Kritéria vyloučení:

• Chronické zdravotní stavy, jako je selhání ledvin
• Zdokumentované selhání vaječníků
• Přítomnost pouze jednoho vaječníku
• Sérum 3. den FSH > 12 IU/l za posledních 6 měsíců
• Vaječníky transvaginálně nepřístupné
• Současné užívání glukokortikoidů
• Pokračující těhotenství
• Jakékoli kontraindikace léčby ovariální stimulací
• Účast ve zkoumaném lékovém testu během 30 dnů před návštěvou před zahájením studie

Kritéria pro zrušení cyklu:

• Vývoj < 3 folikulů > 12 mm.

Velikost vzorku Byla zvolena velikost vzorku 80 žen (40 žen na léčebnou skupinu). Tento výpočet byl založen na standardní odchylce 3,0 v každé léčebné skupině, hladině významnosti 0,05 (dvoustranný test), průměrném rozdílu 2,0 folikulů a síle 80 %. Směrodatná odchylka použitá při výpočtu výkonu byla založena na podobných studiích provedených u domácích druhů zvířat. Přibližně 120 cyklů IVF/ICSI se ročně provádí na katedře porodnictví, gynekologie a reprodukčních věd Univerzity v Saskatchewanu a přibližně 600 cyklů se provádí v Genesis Fertility Centre. Přibližně 5–10 % pacientů vykazuje špatnou odezvu. S očekávanou 75% mírou náboru očekáváme, že do studie přijmeme 80 pacientů během období 24 měsíců. Očekává se, že 25 % výzkumných subjektů bude zapsáno v Centru ARTUS a 75 % subjektů bude zapsáno v Genesis Fertility Centre.

Studijní postupy Ženy, o kterých se předpokládá, že jsou způsobilé pro studii, budou požádány, aby navštívily Centrum asistovaných reprodukčních technologií na University of Saskatchewan (ARTUS) nebo Genesis Fertility Center ve Vancouveru, Britská Kolumbie, kde se dohodnou na schůzce před studiem. Při této návštěvě budou přezkoumána kritéria pro zařazení a vyloučení. Pokud pacientky splní všechna kritéria studie, bude získán souhlas a každá žena bude randomizována do kontrolní skupiny (tj. léčba začínající v den 4) nebo experimentální skupina (tj. léčba začínající v den 1). Bude provedena anamnéza a vitální funkce. Podávání studovaného léku, používání deníku a potenciální nežádoucí reakce budou přezkoumány při návštěvě před zahájením studie. Deníkové karty budou použity k monitorování podávání studovaného léku, nežádoucích reakcí a souběžných léků používaných během studie. Deníkové karty budou s pacientem kontrolovány personálem studie po celou dobu trvání studie. Závažné nežádoucí příhody budou vyšetřovatelé hlásit skupině výrobců zkoumaných léčiv pro bezpečnost léčiv a Etické radě pro biomedicínský výzkum v souladu se směrnicemi Tri-Council Policy.

Všichni pacienti budou instruováni, aby zavolali na kliniku 1. den menstruace. Pokud menses začne před 18:00, bude tento den považován za den 1. Pokud menstruace začne po 18:00, bude následující den považován za den 1. Ženy randomizované do léčebné skupiny 1. dne budou instruovány, aby začaly ovariální stimulační terapii (Gonal-f, Serono Canada) 1. den a navštívily kliniku, kde podstoupily své první transvaginální ultrazvukové vyšetření v den 2. Ženy randomizované do léčebné skupiny 4. dne budou instruováni, aby zahájili ovariální stimulaci 4. den a 4. den navštívili kliniku za účelem jejich prvního transvaginálního ultrazvukového vyšetření. K určení počtu folikulů vyvíjejících se ve vaječnících budou provedena ultrazvuková vyšetření. Ultrazvuková vyšetření budou u každé ženy pokračovat každé 2-4 dny podle běžného standardu péče. Krev bude odebírána přerušovaně během stimulace pro stanovení sérových koncentrací estradiolu-17B. Každý účastník bude požádán, aby si před užitím první dávky studijního léku provedl domácí těhotenský test z moči. Pokud se zjistí, že je žena těhotná, bude ze studie vyřazena.

Když je detekován folikul > 13 mm NEBO pokud se vyvine 6 nebo více folikulů > 10 mm a E2 je > 1000 pmol/l, ženy budou poučeny, aby začaly užívat antagonistu hormonu uvolňujícího gonadotropin (Cetrotide, Serono Canada) a rekombinantní luteinizační hormon ( Luveris, Serono Kanada). Podávání Gonal F, Cetrotide a Luveris bude pokračovat denně, dokud nebude podáván lidský choriový gonadotropin (hCG, Pharmaceutical Partners of Canada Inc.), když > 3 folikuly dosáhnou > 17 mm v průměru. Očekává se, že doba trvání ovariální stimulační terapie bude 8-16 dní. Kratší nebo delší intervaly stimulace mohou vést ke zrušení cyklu. Oocyty budou izolovány, hodnoceny a oplodněny po podání hCG podle běžného standardu péče.

Typ a dávka stimulační terapie bude mezi ženami standardizována, jak je uvedeno v příloze B. Ženy budou požádány, aby navštívily kliniku za účelem následné schůzky s lékařem a studijní sestrou přibližně 4 týdny po odběru oocytů. Nežádoucí účinky, souběžně podávané léky a deníky budou v tuto chvíli přezkoumány. Po následné schůzce ženy dokončí všechny procedury související se studiem. Nežádoucí příhody přetrvávající v době dokončení studie budou sledovány tak, jak to bude medicínsky vhodné.

Všechny postupy prováděné v této studii dodržují pokyny správné klinické praxe. Jediné postupy, které se liší od postupů prováděných v rámci běžné péče o pacienty, jsou zahájení ovariální stimulační terapie v den 1, těhotenský test v moči před zahájením terapie a vyplnění deníkových karet pacientkami ke sledování podávání studovaného léku, nežádoucích účinků a souběžné léky.

Koncové body studie

Primární koncové body studie zahrnují:

• počet folikulů > 15 mm v den hCG
• maximální koncentrace estradiolu v séru

Cíle sekundární studie zahrnují:

• počet antrálních folikulů (den 1 nebo den 4)
• počet odsátých folikulů
• počet získaných oocytů
• morfologie oocytů
• míry hnojení
• počet životaschopných embryí (den 3 a den 5)
• rychlost blastocyst
• počet přenesených embryí
• klinická míra těhotenství (sérový ß-hCG)

Všechny cílové parametry studie budou porovnány mezi ženami v kontrolní skupině a experimentální skupině. Průběžná analýza bude provedena výzkumnými pracovníky studie, jakmile 40 pacientů dokončí postupy studie. Celková incidence ovariálního hyperstimulačního syndromu (OHSS) vyžadujícího hospitalizaci u žen podstupujících IVF/ICSI je přibližně 3 %. Proto bychom u 40 pacientů s normální odpovědí očekávali výskyt hospitalizace související s OHSS přibližně 1,2 %. Pokud byl do nemocnice přijat více než 1 pacient v každé léčebné skupině pro OHSS poté, co 40 žen dokončilo postupy studie, bude studie přezkoumána pro možné ukončení.

Předvídatelná rizika a nepohodlí

Mezi možná rizika během účasti na studii patří:

• nepohodlí při transvaginálním ultrazvukovém vyšetření
• nepohodlí a modřiny v místě venepunkce
• zarudnutí, otok a nepohodlí v místě vpichu léku
• hyperstimulace vaječníků

U 1–10 % normálně reagujících pacientek se vyskytuje ovariální hyperstimulační syndrom (OHSS), při kterém se vyvine příliš mnoho folikulů, což ženu vystavuje riziku hospitalizace. Protože se u žen, které špatně reagují na terapii ovariální stimulací, vyvíjí suboptimální počet folikulů, domníváme se, že riziko ovariální hyperstimulace je extrémně nízké až nulové. Protože však nemůžeme předpovědět výsledek zahájení terapie 1. den menstruačního cyklu, nemůžeme zaručit, že nedojde k hyperstimulaci.

Všechna výše uvedená rizika souvisí se současným standardem péče o IVF. Rizika OHSS budou minimalizována dodržováním obvyklého standardu péče o monitorování ovariální stimulace. Pacientům, kteří se cítí být ohroženi rozvojem OHSS, bude podle obvyklého standardu péče snížena dávka exogenního FSH a hCG terapie.

V případě, že pacienti v důsledku účasti v této studii onemocní nebo se zraní, bude pacientovi poskytnuta nezbytná lékařská péče bez dalších nákladů. Podpisem formuláře souhlasu se pacienti nevzdávají žádného ze svých zákonných práv.

Výhody Pro ženy účastnící se této studie nejsou zaručeny žádné výhody. Pokud se však naše hypotéza potvrdí, ženy mohou mít prospěch ze zvýšeného počtu rekrutovaných folikulů. Očekáváme, že výsledky této studie zlepší naše chápání špatné odpovědi na ovariální stimulaci a povedou k vývoji lepších léčebných postupů pro páry podstupující IVF/ICSI a ET v budoucnu.

Náklady Částečné pokrytí drogami poskytne společnost Serono Canada Inc. účastníkům této studie.

Důvěrnost Všichni účastníci budou ve studii identifikováni svými iniciálami a přiděleným číslem studie pacienta. Během provádění studie bude mít přístup k záznamům souvisejícím se studií pouze personál studie. Obsah záznamů souvisejících se studiem nebude dostupný žádné jiné straně než Etické radě University of Saskatchewan, sponzorovi studie a vládním regulačním agenturám, pokud to nevyžaduje zákon. Zpráva o výsledcích této studie může být předložena Health Canada (HC) a Food and Drug Administration (FDA, USA) při zachování důvěrnosti identifikace pacienta. Výsledky této studie mohou být také použity pro lékařské a vědecké publikace, ale identita pacienta nebude zveřejněna. Soubory studií budou archivovány vědeckým výzkumným pracovníkem po dobu 25 let v Royal University Hospital.

Dobrovolná účast/odstoupení ze studie Účast v této studii je dobrovolná. Pacienti se mohou rozhodnout neúčastnit nebo mohou kdykoli odstoupit. Odmítnutí účasti nebo odstoupení od studie neovlivní budoucí lékařskou péči o pacienta.

Účast v této studii může být kdykoli ukončena bez souhlasu pacienta. Důvody mohou zahrnovat, ale nejsou omezeny na to, že pacient nedodržuje pokyny studie, výskyt nežádoucích účinků nebo zrušení studie z administrativních důvodů. Pokud se vyvinou < 3 folikuly o průměru 12 mm nebo větším, bude pacientka ze studie vyřazena a cyklus IVF/ICSI může být zrušen.