Synkronisering av follicle Wave Emergence og eggstokkstimulering

Prøvepopulasjon Kvalifiserte pasienter som gjennomgår IVF eller ICSI for behandling av infertilitet i Assisted Reproductive Technologies Center ved University of Saskatchewan (ARTUS; Department of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Sciences) i Saskatoon, Saskatchewan og Genesis Fertility Center i Vancouver, British Columbia vil bli identifisert av studieleger og sykepleiere. Pasienter med en historie med dårlig respons på eggstokkstimuleringsterapi i en tidligere IVF- eller ICSI-syklus, som allerede har bestemt seg for å gjennomgå en påfølgende behandlingssyklus, vil bli kontaktet av en studielege og tilbudt å melde seg inn i studien. Pasienter som viser alle inklusjonskriterier og ingen eksklusjonskriterier vil være kvalifisert til å delta.

Inklusjonskriterier:

• Informert samtykke innhentet
• Alder 43 år eller yngre
• 18<BMI<35
• Historie med dårlig respons på eggstokkstimulering bestemt av:
• tidligere avbrutt prosedyre for oocytthenting på grunn av < 4 follikler større enn 12 mm på ultralyd ELLER
• < 3 modne oocytter
• Fysisk undersøkelse utført i løpet av de siste 12 månedene
• Normale eller korrigerte nivåer av TSH og prolaktin de siste 12 månedene
• Har ikke tatt ovariesuppresjonsbehandling innen 1 måned etter oppstart av studiemedikamentet

Ekskluderingskriterier:

• Kroniske medisinske tilstander som nyresvikt
• Dokumentert ovariesvikt
• Tilstedeværelse av bare én eggstokk
• Serum dag 3 FSH > 12 IE/L i løpet av de siste 6 månedene
• Eggstokker utilgjengelige transvaginalt
• Samtidig bruk av glukokortikoid
• Pågående graviditet
• Eventuelle kontraindikasjoner for eggstokkstimuleringsbehandling
• Deltakelse i en legemiddelutprøving i de 30 dagene før forstudiebesøket

Sykluskanselleringskriterier:

• Utviklingen av < 3 follikler > 12 mm.

Prøvestørrelse En prøvestørrelse på 80 kvinner (40 kvinner per behandlingsgruppe) er valgt. Denne beregningen var basert på et standardavvik på 3,0 i hver behandlingsgruppe, et signifikansnivå på 0,05 (2-tailed test), en gjennomsnittlig forskjell på 2,0 follikler og en styrke på 80 %. Standardavviket som ble brukt i kraftberegningen var basert på tilsvarende studier utført på husdyrarter. Omtrent 120 IVF/ICSI-sykluser utføres hvert år i avdelingen for obstetrikk, gynekologi og reproduksjonsvitenskap ved University of Saskatchewan og omtrent 600 sykluser utføres ved Genesis Fertility Centre. Omtrent 5-10 % av pasientene responderer dårlig. Derfor, med en forventet rekrutteringsrate på 75 %, forventer vi å rekruttere 80 pasienter i studien over en 24 måneders periode. Det forventes at 25 % av forskningsemnene vil bli registrert ved ARTUS-senteret og 75 % av fagene vil bli registrert ved Genesis Fertility Centre.

Studieprosedyrer Kvinner som antas å være kvalifisert for studien vil bli bedt om å besøke Assisted Reproductive Technologies Center ved University of Saskatchewan (ARTUS) eller Genesis Fertility Center i Vancouver, British Columbia for en avtale før studien. Ved dette besøket vil inkluderings- og eksklusjonskriterier bli gjennomgått. Hvis pasientene oppfyller alle studiekriteriene, vil samtykke innhentes og hver kvinne vil bli randomisert til enten kontrollgruppen (dvs. behandling som starter på dag 4) eller eksperimentell gruppe (dvs. behandling som starter på dag 1). En sykehistorie og vitale tegn vil bli utført. Administrasjon av studiemedikamenter, bruk av dagbokkort og potensielle bivirkninger vil bli gjennomgått ved forstudiebesøket. Dagbokkort vil bli brukt til å overvåke administrering av studiemedisin, bivirkninger og samtidige medisiner som brukes under studien. Dagbokkort vil bli gjennomgått med pasienten av studiepersonell under hele studiens varighet. Alvorlige uønskede hendelser vil bli rapportert av etterforskerne til legemiddelsikkerhetsgruppen til produsentene av studiemedikamenter og Biomedical Research Ethics Board, i samsvar med retningslinjene for Tri-Council Policy.

Alle pasienter vil bli bedt om å ringe klinikken på dag 1 av mensen. Hvis menstruasjonen begynner før kl. 18.00, regnes den dagen som dag 1. Hvis mensen begynner etter kl. 18.00, regnes neste dag som dag 1. Kvinner randomisert til behandlingsgruppen dag 1 vil bli instruert om å begynne ovariestimuleringsterapi (Gonal-f, Serono Canada) på dag 1 og besøke klinikken for å gjennomgå sin første transvaginale ultralydundersøkelse på dag 2. Kvinner randomisert til behandlingsgruppe dag 4 vil bli bedt om å starte eggstokkstimulering på dag 4 og besøke klinikken på dag 4 for deres første transvaginale ultralydundersøkelse. Ultralydundersøkelser vil bli utført for å bestemme antall follikler som utvikler seg i eggstokkene. Ultralydundersøkelser vil fortsette hver 2.-4. dag for hver kvinne, i henhold til normal standard for omsorg. Blod vil bli tappet periodisk under stimulering for å bestemme serumkonsentrasjoner av østradiol-17B. Hver deltaker vil bli bedt om å utføre en hjemmeuringraviditetstest før de tar sin første dose med studiemedisin. Hvis en kvinne viser seg å være gravid, vil hun bli trukket fra studien.

Når en follikkel > 13 mm oppdages ELLER hvis 6 eller flere follikler > 10 mm utvikles og E2 er > 1000 pmol/L, vil kvinner bli bedt om å begynne å ta en gonadotropinfrigjørende hormonantagonist (Cetrotide, Serono Canada) og rekombinant luteiniserende hormon ( Luveris, Serono Canada). Gonal F, Cetrotide og Luveris administrasjon vil fortsette daglig inntil humant koriongonadotropin (hCG, Pharmaceutical Partners of Canada Inc.) administreres når > 3 follikler når > 17 mm i diameter. Det er forventet at varigheten av eggstokkstimuleringsterapi vil være 8-16 dager. Kortere eller lengre stimuleringsintervaller kan føre til at syklusen kanselleres. Oocytter vil bli isolert, evaluert og befruktet etter administrering av hCG, i henhold til normal standard for omsorg.

Typen og dosen av stimuleringsterapi vil bli standardisert blant kvinner som angitt i vedlegg B. Kvinner vil bli bedt om å besøke klinikken for en oppfølgingstime med legen og studiesykepleieren ca. 4 uker etter oocyttuthentingen. Bivirkninger, samtidige medisiner og dagbøker vil bli gjennomgått på dette tidspunktet. Etter oppfølgingsavtalen vil kvinner ha gjennomført alle studierelaterte prosedyrer. Uønskede hendelser som vedvarer på tidspunktet for fullføring av studien vil bli fulgt som anses som medisinsk passende.

Alle prosedyrer utført i denne studien følger retningslinjer for god klinisk praksis. De eneste prosedyrene som skiller seg fra de som utføres for rutinemessig pasientbehandling er initiering av ovariestimuleringsterapi på dag 1, uringraviditetstesten før behandlingsstart og utfylling av dagbokkort av pasientene for å overvåke studiemedikamentadministrasjonen, uønskede hendelser og samtidige medisiner.

Studie endepunkter

Primære studie-endepunkter inkluderer:

• antall follikler > 15 mm på dagen med hCG
• topp serum østradiolkonsentrasjoner

Sekundære studie endepunkter inkluderer:

• antall antralfollikler (dag 1 eller dag 4)
• antall follikler aspirert
• antall oppnådde oocytter
• oocyttmorfologi
• befruktningsrater
• antall levedyktige embryoer (dag 3 og dag 5)
• blastocysthastighet
• antall overførte embryoer
• klinisk graviditetsrate (serum ß-hCG)

Alle studiens endepunkter vil bli sammenlignet mellom kvinner i kontroll- versus eksperimentell gruppe. En interimsanalyse vil bli utført av studieforskerne når 40 pasienter har fullført studieprosedyrene. Den totale forekomsten av ovariehyperstimuleringssyndrom (OHSS) som krever sykehusinnleggelse hos kvinner som gjennomgår IVF/ICSI er omtrent 3 %. Hos 40 pasienter med normal respons ville vi derfor forvente en forekomst av OHSS-relatert sykehusinnleggelse til å være omtrent 1,2 %. Dersom mer enn 1 pasient i hver behandlingsgruppe er innlagt på sykehuset for OHSS etter at 40 kvinner har fullført studieprosedyrer, vil studien bli gjennomgått for mulig avslutning.

Forutsigbare risikoer og ubehag

Potensielle risikoer under studiedeltakelse inkluderer:

• ubehag under transvaginal ultralydundersøkelse
• ubehag og blåmerker på stedet for venepunktur
• rødhet, hevelse og ubehag på injeksjonsstedet
• ovariehyperstimulering

Hos 1-10 % av normalt responderende pasienter oppstår ovariehyperstimuleringssyndrom (OHSS) hvor for mange follikler utvikler seg, noe som setter kvinnen i fare for sykehusinnleggelse. Fordi et suboptimalt antall follikler utvikles hos kvinner som reagerer dårlig på eggstokkstimuleringsterapi, tror vi at risikoen for eggstokkhyperstimulering er ekstremt lav til null. Men fordi vi ikke kan forutsi resultatet av å starte behandling på dag 1 av menstruasjonssyklusen, kan vi ikke garantere at hyperstimulering ikke vil forekomme.

Alle de ovennevnte risikoene er relatert til gjeldende standard for omsorg for IVF. Risikoen for OHSS vil bli minimert ved å følge den vanlige standarden for omsorg for overvåking av eggstokkstimulering. Pasienter som oppleves å være i fare for å utvikle OHSS vil få redusert dosen av eksogen FSH- og hCG-behandling, i henhold til vanlig behandlingsstandard.

I tilfelle pasienter blir syke eller skadet som følge av å delta i denne studien, vil nødvendig medisinsk behandling bli gjort tilgjengelig uten ekstra kostnad for pasienten. Ved å signere samtykkeskjemaet frasier ikke pasienter seg noen av sine juridiske rettigheter.

Fordeler Det er ingen garanterte fordeler for kvinner som deltar i denne studien. Men hvis hypotesen vår er bevist, kan kvinner ha nytte av et økt antall rekrutterte follikler. Vi forventer at resultatene av denne studien vil øke vår forståelse av dårlig respons på eggstokkstimulering, og føre til utvikling av bedre behandlinger for par som gjennomgår IVF/ICSI og ET i fremtiden.

Kostnader Delvis legemiddeldekning vil bli gitt av Serono Canada Inc. til deltakere i denne studien.

Konfidensialitet Alle deltakere vil bli identifisert i studien med sine initialer og tildelt pasientstudienummer. Kun studiepersonell vil ha tilgang til studierelaterte journaler under gjennomføringen av studien. Innholdet i studierelaterte poster vil ikke være tilgjengelig for andre parter enn University of Saskatchewan Ethics Board, studiesponsoren og offentlige reguleringsorganer med mindre det er påkrevd ved lov. En rapport om resultatene av denne studien kan sendes til Health Canada (HC) og Food and Drug Administration (FDA, USA) mens pasientidentifikasjonen opprettholdes konfidensialitet. Resultatene av denne studien kan også brukes til medisinske og vitenskapelige publikasjoner, men pasientens identitet vil ikke bli offentliggjort. Studiefiler vil bli arkivert av den vitenskapelige etterforskeren i 25 år ved Royal University Hospital.

Frivillig deltakelse/uttak fra studiet Det er frivillig å delta i denne studien. Pasienter kan velge å ikke delta eller kan trekke seg når som helst. Å nekte å delta i eller trekke seg fra studien vil ikke påvirke den fremtidige medisinske behandlingen av pasienten.

Deltakelse i denne studien kan avsluttes når som helst uten pasientens samtykke. Årsaker kan inkludere, men er ikke begrenset til, pasientens manglende overholdelse av studieinstruksjonene, tilsynekomsten av bivirkninger eller kansellering av studien på grunn av administrative årsaker. Hvis < 3 follikler utvikler seg til en diameter på 12 mm eller større, vil pasienten trekkes fra studien og IVF/ICSI-syklusen kan avbrytes.