Synkronisering av follikelvågsuppkomst och äggstocksstimulering

Provpopulation Berättigade patienter som genomgår IVF eller ICSI för behandling av infertilitet i Assisted Reproductive Technologies Center vid University of Saskatchewan (ARTUS; Department of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Sciences) i Saskatoon, Saskatchewan och Genesis Fertility Center i Vancouver, British Columbia kommer att identifieras av studieläkare och sjuksköterskor. Patienter med en historia av dåligt svar på äggstocksstimuleringsterapi i en tidigare IVF- eller ICSI-cykel, som redan har bestämt sig för att genomgå en efterföljande behandlingscykel, kommer att kontaktas av en studieläkare och erbjudas att delta i studien. Patienter som uppvisar alla inklusionskriterier och inga uteslutningskriterier kommer att vara berättigade att delta.

Inklusionskriterier:

• Informerat samtycke erhållits
• Ålder 43 år eller yngre
• 18<BMI<35
• Historik med dåligt svar på äggstocksstimulering, bestämt av:
• tidigare avbruten oocythämtningsprocedur på grund av < 4 folliklar större än 12 mm på ultraljud ELLER
• < 3 mogna oocyter
• Fysisk undersökning utförd under de senaste 12 månaderna
• Normala eller korrigerade nivåer av TSH och prolaktin under de senaste 12 månaderna
• Har inte tagit äggstockssuppressionsbehandling inom 1 månad efter påbörjad studieläkemedel

Exklusions kriterier:

• Kroniska medicinska tillstånd som njursvikt
• Dokumenterad ovariesvikt
• Närvaro av endast en äggstock
• Serum Dag 3 FSH > 12 IE/L under de senaste 6 månaderna
• Ovarier otillgängliga transvaginalt
• Samtidig användning av glukokortikoider
• Pågående graviditet
• Eventuella kontraindikationer för behandling av äggstocksstimulering
• Deltagande i en prövning av läkemedel under 30 dagar före förstudiebesöket

Kriterier för avstängning av cykel:

• Utvecklingen av < 3 folliklar > 12 mm.

Provstorlek En urvalsstorlek på 80 kvinnor (40 kvinnor per behandlingsgrupp) har valts. Denna beräkning baserades på en standardavvikelse på 3,0 i varje behandlingsgrupp, en signifikansnivå på 0,05 (2-tailed test), en medelskillnad på 2,0 folliklar och en styrka på 80 %. Standardavvikelsen som användes i effektberäkningen baserades på liknande studier utförda på husdjursarter. Cirka 120 IVF/ICSI-cykler utförs varje år vid avdelningen för obstetrik, gynekologi och reproduktionsvetenskap vid University of Saskatchewan och cirka 600 cykler utförs vid Genesis Fertility Centre. Ungefär 5-10% av patienterna har visat sig vara dåliga. Således, med en förväntad rekryteringsgrad på 75 %, förväntar vi oss att rekrytera 80 patienter i studien under en 24-månadersperiod. Det förväntas att 25 % av forskningspersonerna kommer att skrivas in vid ARTUS Center och 75 % av försökspersonerna kommer att skrivas in på Genesis Fertility Centre.

Studieprocedurer Kvinnor som tros vara berättigade till studien kommer att bli ombedda att besöka Assisted Reproductive Technologies Center vid University of Saskatchewan (ARTUS) eller Genesis Fertility Center i Vancouver, British Columbia för en förstudietid. Vid detta besök kommer inklusions- och exkluderingskriterier att ses över. Om patienter uppfyller alla studiekriterier kommer samtycke att erhållas och varje kvinna kommer att randomiseras till antingen kontrollgruppen (dvs. behandling som börjar på dag 4) eller experimentgrupp (dvs. behandling som börjar på dag 1). En medicinsk historia och vitala tecken kommer att utföras. Administrering av studieläkemedel, användning av dagbokkort och potentiella biverkningar kommer att granskas vid förstudiebesöket. Dagbokskort kommer att användas för att övervaka administrering av studieläkemedel, biverkningar och samtidig medicinering som används under studien. Dagbokskort kommer att granskas med patienten av studiepersonalen under hela studiens varaktighet. Allvarliga biverkningar kommer att rapporteras av utredarna till läkemedelssäkerhetsgruppen för tillverkare av studieläkemedel och Biomedical Research Ethics Board, i enlighet med Tri-Council Policy riktlinjer.

Alla patienter kommer att instrueras att ringa kliniken dag 1 av mens. Om mensen börjar före kl. 18.00 kommer den dagen att betraktas som dag 1. Om mensen börjar efter kl. 18.00 räknas nästa dag som dag 1. Kvinnor som randomiserats till behandlingsgruppen dag 1 kommer att instrueras att påbörja ovariestimuleringsterapi (Gonal-f, Serono Canada) dag 1 och besöka kliniken för att genomgå sin första transvaginala ultraljudsundersökning dag 2. Kvinnor randomiserades till behandlingsgruppen dag 4 kommer att instrueras att påbörja äggstocksstimulering dag 4 och besöka kliniken dag 4 för sin första transvaginala ultraljudsundersökning. Ultraljudsundersökningar kommer att utföras för att fastställa antalet folliklar som utvecklas i äggstockarna. Ultraljudsundersökningar kommer att fortsätta var 2-4 dag för varje kvinna, enligt normal vårdstandard. Blod kommer att tas intermittent under stimulering för att bestämma serumkoncentrationer av estradiol-17B. Varje deltagare kommer att bli ombedd att utföra ett graviditetstest för hemurin innan de tar sin första dos av studiemedicin. Om en kvinna visar sig vara gravid kommer hon att dras ur studien.

När en follikel > 13 mm detekteras ELLER om 6 eller fler folliklar > 10 mm utvecklas och E2 är > 1000 pmol/L, kommer kvinnor att instrueras att börja ta en gonadotropinfrisättande hormonantagonist (Cetrotide, Serono Canada) och rekombinant luteiniserande hormon ( Luveris, Serono Kanada). Gonal F, Cetrotide och Luveris administrering kommer att fortsätta dagligen tills humant koriongonadotropin (hCG, Pharmaceutical Partners of Canada Inc.) administreras när > 3 folliklar når > 17 mm i diameter. Det förväntas att varaktigheten av ovariestimuleringsterapi kommer att vara 8-16 dagar. Kortare eller längre stimuleringsintervall kan resultera i att cykeln avbryts. Oocyter kommer att isoleras, utvärderas och befruktas efter hCG-administrering, enligt normal vårdstandard.

Typen och dosen av stimuleringsterapi kommer att standardiseras bland kvinnor enligt bilaga B. Kvinnor kommer att uppmanas att besöka kliniken för ett uppföljande möte med läkaren och studiesköterskan cirka 4 veckor efter oocythämtningen. Biverkningar, samtidig medicinering och dagböcker kommer att granskas vid denna tidpunkt. Efter uppföljningstiden kommer kvinnor att ha genomfört alla studierelaterade procedurer. Biverkningar som kvarstår vid tidpunkten för slutförandet av studien kommer att följas som bedöms medicinskt lämpligt.

Alla procedurer som utförs i denna studie följer riktlinjerna för god klinisk praxis. De enda procedurerna som skiljer sig från de som utförs för rutinmässig patientvård är initieringen av äggstocksstimuleringsterapi på dag 1, uringraviditetstestet innan behandlingen påbörjas och ifyllandet av dagbokskort av patienterna för att övervaka studieläkemedlets administrering, biverkningar och samtidig medicinering.

Studera slutpunkter

Primära studiens slutpunkter inkluderar:

• antal folliklar > 15 mm på dagen för hCG
• maximala östradiolkoncentrationer i serum

Sekundära studiens slutpunkter inkluderar:

• antal antralfolliklar (dag 1 eller dag 4)
• antal aspirerade folliklar
• antal erhållna oocyter
• oocytmorfologi
• befruktningstal
• antal livsdugliga embryon (dag 3 och dag 5)
• blastocystfrekvens
• antalet överförda embryon
• klinisk graviditetsfrekvens (serum ß-hCG)

Alla studieresultat kommer att jämföras mellan kvinnor i kontrollgruppen kontra experimentgruppen. En interimsanalys kommer att utföras av studieutredarna när 40 patienter har genomfört studieprocedurerna. Den totala förekomsten av ovarialt hyperstimuleringssyndrom (OHSS) som kräver sjukhusvistelse hos kvinnor som genomgår IVF/ICSI är cirka 3 %. Därför skulle vi hos 40 patienter med normal respons förvänta oss en incidens av OHSS-relaterad sjukhusvistelse till cirka 1,2 %. Om mer än 1 patient i varje behandlingsgrupp har lagts in på sjukhuset för OHSS efter att 40 kvinnor har genomfört studieprocedurer, kommer studien att ses över för eventuellt avslutande.

Förutsebara risker och obehag

Potentiella risker under studiedeltagande inkluderar:

• obehag vid transvaginal ultraljudsundersökning
• obehag och blåmärken på platsen för venpunktion
• rodnad, svullnad och obehag vid injektionsstället
• ovariell hyperstimulering

Hos 1-10 % av normalt svarande patienter uppträder ovariellt hyperstimuleringssyndrom (OHSS) där för många folliklar utvecklas, vilket gör att kvinnan riskerar att bli sjukhusvistelse. Eftersom ett suboptimalt antal folliklar utvecklas hos kvinnor som svarar dåligt på ovariestimuleringsterapi, tror vi att risken för ovariell hyperstimulering är extremt låg till noll. Men eftersom vi inte kan förutsäga resultatet av att påbörja behandlingen på dag 1 av menstruationscykeln, kan vi inte garantera att överstimulering inte kommer att inträffa.

Alla de ovan nämnda riskerna är relaterade till nuvarande standard för vård för IVF. Riskerna för OHSS kommer att minimeras genom att följa den vanliga standarden för vård för övervakning av ovariestimulering. Patienter som upplevs vara i riskzonen för att utveckla OHSS kommer att få sin dos av exogen FSH- och hCG-behandling sänkt, enligt den vanliga vårdstandarden.

I händelse av att patienter blir sjuka eller skadade till följd av att de deltagit i denna studie kommer nödvändig medicinsk behandling att tillhandahållas utan extra kostnad för patienten. Genom att underteckna samtyckesformuläret avsäger sig inte patienterna några av sina lagliga rättigheter.

Fördelar Det finns inga garanterade fördelar för kvinnor som deltar i denna studie. Men om vår hypotes bevisas kan kvinnor dra nytta av ett ökat antal rekryterade folliklar. Vi förväntar oss att resultaten av denna studie kommer att öka vår förståelse för dålig respons på äggstocksstimulering och leda till utvecklingen av bättre behandlingar för par som genomgår IVF/ICSI och ET i framtiden.

Kostnader Partiell läkemedelstäckning kommer att tillhandahållas av Serono Canada Inc. till deltagare i denna studie.

Sekretess Alla deltagare kommer att identifieras i studien med sina initialer och tilldelas patientstudienummer. Endast studiepersonal kommer att ha tillgång till studierelaterade register under genomförandet av studien. Innehållet i studierelaterade poster kommer inte att vara tillgängligt för någon annan part än University of Saskatchewan Ethics Board, studiesponsorn och statliga tillsynsmyndigheter såvida det inte krävs enligt lag. En rapport om resultaten av denna studie kan göras till Health Canada (HC) och Food and Drug Administration (FDA, USA) med bibehållen konfidentialitet för patientidentifiering. Resultaten av denna studie kan också användas för medicinska och vetenskapliga publikationer men patientens identitet kommer inte att avslöjas. Studiefilerna kommer att arkiveras av den vetenskapliga utredaren i 25 år vid Kungliga Universitetssjukhuset.

Frivilligt deltagande/utträde från studien Deltagande i denna studie är frivilligt. Patienter kan välja att inte delta eller kan när som helst dra sig ur. Att vägra delta i eller dra sig ur studien kommer inte att påverka den framtida medicinska vården av patienten.

Deltagande i denna studie kan avslutas när som helst utan patientens samtycke. Orsakerna kan vara, men är inte begränsade till, patientens underlåtenhet att följa studieinstruktionerna, uppkomsten av biverkningar eller avbokning av studien på grund av administrativa skäl. Om < 3 folliklar utvecklas till en diameter på 12 mm eller större kommer patienten att dras ur studien och IVF/ICSI-cykeln kan avbrytas.