Sincronizzazione dell'emergenza dell'onda follicolare e della stimolazione ovarica

Popolazione campione Pazienti idonei sottoposti a fecondazione in vitro o ICSI per il trattamento dell'infertilità presso il Centro per le tecnologie di riproduzione assistita presso l'Università di Saskatchewan (ARTUS; Dipartimento di ostetricia, ginecologia e scienze della riproduzione) a Saskatoon, Saskatchewan e il Genesis Fertility Center a Vancouver, British Columbia saranno identificati dai medici e dagli infermieri dello studio. Le pazienti con una storia di scarsa risposta alla terapia di stimolazione ovarica in un precedente ciclo di fecondazione in vitro o ICSI, che hanno già deciso di sottoporsi a un successivo ciclo di trattamento, saranno contattate da un medico dello studio e offerte l'iscrizione allo studio. I pazienti che presentano tutti i criteri di inclusione e nessun criterio di esclusione saranno idonei a partecipare.

Criterio di inclusione:

• Consenso informato ottenuto
• Età di 43 anni o meno
• 18<IMC<35
• Storia di scarsa risposta alla stimolazione ovarica determinata da:
• procedura di prelievo di ovociti precedentemente annullata a causa di <4 follicoli superiori a 12 mm all'ecografia OPPURE
• < 3 ovociti maturi
• Esame fisico eseguito negli ultimi 12 mesi
• Livelli normali o corretti di TSH e prolattina negli ultimi 12 mesi
• - Non ha assunto la terapia di soppressione ovarica entro 1 mese dall'inizio del farmaco in studio

Criteri di esclusione:

• Condizioni mediche croniche come l'insufficienza renale
• Insufficienza ovarica documentata
• Presenza di un solo ovaio
• FSH sierico del giorno 3 > 12 UI/L negli ultimi 6 mesi
• Ovaie inaccessibili per via transvaginale
• Uso concomitante di glucocorticoidi
• Gravidanza in corso
• Eventuali controindicazioni al trattamento di stimolazione ovarica
• Partecipazione a una sperimentazione farmacologica sperimentale nei 30 giorni precedenti la visita pre-studio

Criteri di annullamento del ciclo:

• Lo sviluppo di < 3 follicoli > 12 mm.

Dimensione del campione È stata scelta una dimensione del campione di 80 donne (40 donne per gruppo di trattamento). Questo calcolo era basato su una deviazione standard di 3,0 in ciascun gruppo di trattamento, un livello di significatività di 0,05 (test a 2 code), una differenza media di 2,0 follicoli e una potenza dell'80%. La deviazione standard utilizzata nel calcolo della potenza era basata su studi simili eseguiti su specie animali domestiche. Ogni anno vengono eseguiti circa 120 cicli di fecondazione in vitro/ICSI presso il Dipartimento di ostetricia, ginecologia e scienze della riproduzione dell'Università di Saskatchewan e circa 600 cicli vengono eseguiti presso il Genesis Fertility Center. Circa il 5-10% dei pazienti ha dimostrato di avere una scarsa risposta. Pertanto, con un tasso di reclutamento previsto del 75%, prevediamo di reclutare 80 pazienti nello studio per un periodo di 24 mesi. Si prevede che il 25% dei soggetti di ricerca sarà iscritto al Centro ARTUS e il 75% dei soggetti sarà iscritto al Genesis Fertility Center.

Procedure dello studio Alle donne ritenute idonee allo studio verrà chiesto di visitare il Centro di tecnologie di riproduzione assistita presso l'Università di Saskatchewan (ARTUS) o il Centro di fertilità Genesis a Vancouver, British Columbia per un appuntamento pre-studio. In questa visita verranno esaminati i criteri di inclusione ed esclusione. Se i pazienti soddisfano tutti i criteri dello studio, verrà ottenuto il consenso e ciascuna donna verrà randomizzata al gruppo di controllo (ad es. trattamento che inizia il giorno 4) o gruppo sperimentale (cioè trattamento che inizia il giorno 1). Verranno eseguiti una storia medica e segni vitali. La somministrazione del farmaco in studio, l'uso della scheda del diario e le potenziali reazioni avverse saranno esaminate durante la visita pre-studio. Le schede del diario verranno utilizzate per monitorare la somministrazione del farmaco in studio, le reazioni avverse e i farmaci concomitanti utilizzati durante lo studio. Le schede del diario saranno riviste con il paziente dal personale dello studio per tutta la durata dello studio. Gli eventi avversi gravi saranno segnalati dagli investigatori al gruppo per la sicurezza dei farmaci dei produttori di farmaci in studio e al Comitato etico della ricerca biomedica, in conformità con le linee guida della politica del Tri-Consiglio.

Tutti i pazienti saranno istruiti a chiamare la clinica il giorno 1 delle mestruazioni. Se le mestruazioni iniziano prima delle 18:00, quel giorno sarà considerato il giorno 1. Se le mestruazioni iniziano dopo le 18:00, il giorno successivo sarà considerato il giorno 1. Le donne randomizzate al gruppo di trattamento del giorno 1 verranno istruite per iniziare la terapia di stimolazione ovarica (Gonal-f, Serono Canada) il giorno 1 e visitare la clinica per sottoporsi al loro primo esame ecografico transvaginale il giorno 2. Donne randomizzate al gruppo di trattamento del giorno 4 verrà istruito per iniziare la stimolazione ovarica il giorno 4 e visitare la clinica il giorno 4 per il loro primo esame ecografico transvaginale. Verranno eseguiti esami ecografici per determinare il numero di follicoli che si sviluppano nelle ovaie. Gli esami ecografici continueranno ogni 2-4 giorni per ogni donna, come da normale standard di cura. Il sangue verrà prelevato in modo intermittente durante la stimolazione per determinare le concentrazioni sieriche di estradiolo-17B. Ad ogni partecipante verrà chiesto di eseguire un test di gravidanza sulle urine a casa prima di assumere la prima dose del farmaco in studio. Se una donna risulta incinta, verrà ritirata dallo studio.

Quando viene rilevato un follicolo > 13 mm OPPURE se si sviluppano 6 o più follicoli > 10 mm ed E2 è > 1000 pmol/L, alle donne verrà chiesto di iniziare a prendere un antagonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (Cetrotide, Serono Canada) e l'ormone luteinizzante ricombinante ( Luveris, Serono Canada). La somministrazione di Gonal F, Cetrotide e Luveris continuerà giornalmente fino alla somministrazione della gonadotropina corionica umana (hCG, Pharmaceutical Partners of Canada Inc.) quando > 3 follicoli raggiungono > 17 mm di diametro. Si prevede che la durata della terapia di stimolazione ovarica sarà di 8-16 giorni. Intervalli di stimolazione più brevi o più lunghi possono comportare l'annullamento del ciclo. Gli ovociti saranno isolati, valutati e fecondati dopo la somministrazione di hCG, secondo il normale standard di cura.

Il tipo e la dose della terapia di stimolazione saranno standardizzati tra le donne come indicato nell'Appendice B. Alle donne verrà chiesto di visitare la clinica per un appuntamento di follow-up con il medico e l'infermiere dello studio circa 4 settimane dopo il prelievo degli ovociti. Gli eventi avversi, i farmaci concomitanti e i diari saranno rivisti in questo momento. Dopo l'appuntamento di follow-up, le donne avranno completato tutte le procedure relative allo studio. Gli eventi avversi persistenti al momento del completamento dello studio saranno seguiti come ritenuto appropriato dal punto di vista medico.

Tutte le procedure eseguite in questo studio aderiscono alle linee guida di buona pratica clinica. Le uniche procedure che differiscono da quelle eseguite per l'assistenza di routine alle pazienti sono l'inizio della terapia di stimolazione ovarica il giorno 1, il test di gravidanza sulle urine prima dell'inizio della terapia e il completamento delle schede del diario da parte delle pazienti per monitorare la somministrazione del farmaco oggetto dello studio, gli eventi avversi e farmaci concomitanti.

Endpoint dello studio

Gli endpoint primari dello studio includono:

• numero di follicoli > 15 mm il giorno dell'hCG
• massime concentrazioni sieriche di estradiolo

Gli endpoint secondari dello studio includono:

• numero di follicoli antrali (giorno 1 o giorno 4)
• numero di follicoli aspirati
• numero di ovociti ottenuti
• Morfologia degli ovociti
• tassi di fecondazione
• numero di embrioni vitali (giorno 3 e giorno 5)
• tasso di blastocisti
• numero di embrioni trasferiti
• tasso di gravidanza clinica (siero ß-hCG)

Tutti gli endpoint dello studio saranno confrontati tra le donne nel gruppo di controllo rispetto a quello sperimentale. Un'analisi ad interim verrà eseguita dai ricercatori dello studio una volta che 40 pazienti avranno completato le procedure dello studio. L'incidenza complessiva della sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS) che richiede l'ospedalizzazione nelle donne sottoposte a fecondazione in vitro/ICSI è di circa il 3%. Pertanto, in 40 pazienti con risposta normale ci aspetteremmo un'incidenza di ospedalizzazione correlata all'OHSS di circa l'1,2%. Se più di 1 paziente in ciascun gruppo di trattamento è stato ricoverato in ospedale per OHSS dopo che 40 donne hanno completato le procedure dello studio, lo studio sarà rivisto per l'eventuale interruzione.

Rischi e disagi prevedibili

I potenziali rischi durante la partecipazione allo studio includono:

• disagio durante l'esame ecografico transvaginale
• disagio e lividi nel sito della venipuntura
• arrossamento, gonfiore e disagio nel sito di iniezione del farmaco
• iperstimolazione ovarica

Nell'1-10% delle pazienti che rispondono normalmente, si verifica la sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS) in cui si sviluppano troppi follicoli, esponendo la donna al rischio di ricovero. Poiché nelle donne che rispondono scarsamente alla terapia di stimolazione ovarica si sviluppa un numero subottimale di follicoli, riteniamo che il rischio di iperstimolazione ovarica sia estremamente basso o nullo. Tuttavia, poiché non possiamo prevedere l'esito dell'inizio della terapia il giorno 1 del ciclo mestruale, non possiamo garantire che l'iperstimolazione non si verifichi.

Tutti i suddetti rischi sono correlati all'attuale standard di cura per la fecondazione in vitro. I rischi di OHSS saranno ridotti al minimo rispettando il consueto standard di cura per il monitoraggio della stimolazione ovarica. Ai pazienti ritenuti a rischio di sviluppare OHSS verrà ridotta la dose di terapia con FSH esogeno e hCG, secondo il consueto standard di cura.

Nel caso in cui i pazienti si ammalino o si feriscono a seguito della partecipazione a questo studio, le cure mediche necessarie saranno rese disponibili senza costi aggiuntivi per il paziente. Firmando il modulo di consenso, i pazienti non rinunciano a nessuno dei loro diritti legali.

Benefici Non ci sono benefici garantiti per le donne che partecipano a questo studio. Tuttavia, se la nostra ipotesi è dimostrata, le donne possono beneficiare di un aumento del numero di follicoli reclutati. Prevediamo che i risultati di questo studio aumenteranno la nostra comprensione della scarsa risposta alla stimolazione ovarica e porteranno allo sviluppo di trattamenti migliori per le coppie sottoposte a fecondazione in vitro/ICSI e ET in futuro.

Costi La copertura farmacologica parziale sarà fornita da Serono Canada Inc. ai partecipanti a questo studio.

Riservatezza Tutti i partecipanti saranno identificati nello studio dalle loro iniziali e dal numero assegnato allo studio del paziente. Solo il personale dello studio avrà accesso alle registrazioni relative allo studio durante lo svolgimento dello studio. I contenuti dei documenti relativi allo studio non saranno disponibili a soggetti diversi dal Consiglio etico dell'Università del Saskatchewan, dallo sponsor dello studio e dalle agenzie di regolamentazione governative, a meno che non sia richiesto dalla legge. È possibile presentare un rapporto sui risultati di questo studio a Health Canada (HC) e Food and Drug Administration (FDA, USA) mantenendo la riservatezza dell'identificazione del paziente. I risultati di questo studio possono essere utilizzati anche per pubblicazioni mediche e scientifiche, ma l'identità del paziente non sarà divulgata. I file dello studio saranno archiviati dal ricercatore scientifico per 25 anni presso il Royal University Hospital.

Partecipazione volontaria/ritiro dallo studio La partecipazione a questo studio è volontaria. I pazienti possono decidere di non partecipare o ritirarsi in qualsiasi momento. Il rifiuto di partecipare o il ritiro dallo studio non influirà sulle future cure mediche del paziente.

La partecipazione a questo studio può essere interrotta in qualsiasi momento, senza il consenso del paziente. I motivi possono includere, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, l'incapacità del paziente di seguire le istruzioni dello studio, la comparsa di effetti collaterali o l'annullamento dello studio per motivi amministrativi. Se <3 follicoli si sviluppano fino a un diametro di 12 mm o superiore, il paziente verrà ritirato dallo studio e il ciclo di fecondazione in vitro/ICSI potrebbe essere annullato.