Synkronisering af follikelbølgefremkomst og ovariestimulering

Prøvepopulation Kvalificerede patienter, der gennemgår IVF eller ICSI til behandling af infertilitet i Assisted Reproductive Technologies Center ved University of Saskatchewan (ARTUS; Department of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Sciences) i Saskatoon, Saskatchewan og Genesis Fertility Center i Vancouver, British Columbia vil blive identificeret af undersøgelsens læger og sygeplejersker. Patienter med en historie med dårlig respons på ovariestimuleringsterapi i en tidligere IVF- eller ICSI-cyklus, som allerede har besluttet at gennemgå en efterfølgende behandlingscyklus, vil blive kontaktet af en undersøgelseslæge og tilbudt tilmelding til undersøgelsen. Patienter, der udviser alle inklusionskriterier og ingen eksklusionskriterier, vil være berettiget til at deltage.

Inklusionskriterier:

• Informeret samtykke opnået
• Alder på 43 år eller yngre
• 18<BMI<35
• Historie med dårlig respons på ovariestimulering som bestemt af:
• tidligere annulleret oocytudtagningsprocedure på grund af < 4 follikler større end 12 mm på ultralyd ELLER
• < 3 modne oocytter
• Fysisk undersøgelse udført inden for de seneste 12 måneder
• Normale eller korrigerede niveauer af TSH og prolaktin inden for de seneste 12 måneder
• Har ikke taget ovariesuppressionsbehandling inden for 1 måned efter påbegyndelse af studielægemidlet

Ekskluderingskriterier:

• Kroniske medicinske tilstande såsom nyresvigt
• Dokumenteret ovariesvigt
• Tilstedeværelse af kun én æggestok
• Serum Dag 3 FSH > 12 IE/L inden for de seneste 6 måneder
• Ovarier utilgængelige transvaginalt
• Samtidig brug af glukokortikoid
• Igangværende graviditet
• Eventuelle kontraindikationer til ovariestimuleringsbehandling
• Deltagelse i et afprøvende lægemiddelforsøg i de 30 dage forud for forundersøgelsesbesøget

Kriterier for annullering af cyklus:

• Udviklingen af ​​< 3 follikler > 12 mm.

Prøvestørrelse En prøvestørrelse på 80 kvinder (40 kvinder pr. behandlingsgruppe) er blevet valgt. Denne beregning var baseret på en standardafvigelse på 3,0 i hver behandlingsgruppe, et signifikansniveau på 0,05 (2-halet test), en gennemsnitlig forskel på 2,0 follikler og en styrke på 80 %. Standardafvigelsen anvendt i effektberegningen var baseret på lignende undersøgelser udført i husdyrarter. Cirka 120 IVF/ICSI-cyklusser udføres hvert år i afdelingen for obstetrik, gynækologi og reproduktionsvidenskab ved University of Saskatchewan, og cirka 600 cyklusser udføres på Genesis Fertility Centre. Cirka 5-10% af patienterne er dokumenteret dårlige respondere. Med en forventet rekrutteringsrate på 75 % forventer vi således at rekruttere 80 patienter i undersøgelsen over en 24 måneders periode. Det forventes, at 25 % af forskningsemnerne vil blive indskrevet på ARTUS-centret, og 75 % af forsøgspersonerne vil blive tilmeldt Genesis Fertility Centre.

Undersøgelsesprocedurer Kvinder, der menes at være berettiget til undersøgelsen, vil blive bedt om at besøge Assisted Reproductive Technologies Center ved University of Saskatchewan (ARTUS) eller Genesis Fertility Center i Vancouver, British Columbia for at få en aftale før undersøgelsen. Ved dette besøg vil inklusions- og eksklusionskriterier blive gennemgået. Hvis patienter opfylder alle undersøgelseskriterier, indhentes samtykke, og hver kvinde vil blive randomiseret til enten kontrolgruppen (dvs. behandling, der starter på dag 4) eller forsøgsgruppe (dvs. behandling, der starter på dag 1). En sygehistorie og vitale tegn vil blive udført. Indgivelse af undersøgelseslægemiddel, brug af dagbogskort og potentielle bivirkninger vil blive gennemgået ved besøget før undersøgelsen. Dagbogskort vil blive brugt til at overvåge administration af undersøgelseslægemidler, bivirkninger og samtidig medicin brugt under undersøgelsen. Dagbogskort vil blive gennemgået med patienten af ​​undersøgelsens personale under hele undersøgelsens varighed. Alvorlige uønskede hændelser vil blive rapporteret af efterforskerne til lægemiddelsikkerhedsgruppen hos lægemiddelproducenterne og Biomedical Research Ethics Board i overensstemmelse med Tri-Council Policy-retningslinjer.

Alle patienter vil blive instrueret i at ringe til klinikken på dag 1 af menstruationen. Hvis menstruationen begynder før kl. 18.00, vil den dag blive betragtet som dag 1. Hvis menstruationen begynder efter kl. 18.00, vil den næste dag blive betragtet som dag 1. Kvinder randomiseret til dag 1-behandlingsgruppen vil blive instrueret i at begynde ovariestimuleringsterapi (Gonal-f, Serono Canada) på dag 1 og besøge klinikken for at gennemgå deres første transvaginale ultralydsundersøgelse på dag 2. Kvinder randomiseret til dag 4-behandlingsgruppen vil blive instrueret i at begynde ovariestimulering på dag 4 og besøge klinikken på dag 4 til deres første transvaginale ultralydsundersøgelse. Ultralydsundersøgelser vil blive udført for at bestemme antallet af follikler, der udvikler sig i æggestokkene. Ultralydsundersøgelser vil fortsætte hver 2.-4. dag for hver kvinde i henhold til den normale plejestandard. Blod vil blive udtaget med mellemrum under stimulering for at bestemme serumkoncentrationer af østradiol-17B. Hver deltager vil blive bedt om at udføre en hjemmeurin-graviditetstest, før de tager deres første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis en kvinde viser sig at være gravid, vil hun blive trukket tilbage fra undersøgelsen.

Når en follikel > 13 mm detekteres ELLER hvis der udvikles 6 eller flere follikler > 10 mm og E2 er > 1000 pmol/L, vil kvinder blive instrueret i at begynde at tage en gonadotropinfrigørende hormonantagonist (Cetrotide, Serono Canada) og rekombinant luteiniserende hormon ( Luveris, Serono Canada). Gonal F, Cetrotide og Luveris administration vil fortsætte dagligt, indtil humant choriongonadotropin (hCG, Pharmaceutical Partners of Canada Inc.) administreres, når > 3 follikler når > 17 mm i diameter. Det forventes, at varigheden af ​​ovariestimuleringsterapi vil være 8-16 dage. Kortere eller længere stimuleringsintervaller kan resultere i cyklusannullering. Oocytter vil blive isoleret, evalueret og befrugtet efter hCG-administration i overensstemmelse med den normale plejestandard.

Typen og dosis af stimulationsterapi vil blive standardiseret blandt kvinder som anført i bilag B. Kvinder vil blive bedt om at besøge klinikken for en opfølgende aftale med lægen og studiesygeplejersken ca. 4 uger efter oocytudtagningen. Bivirkninger, samtidig medicinering og dagbøger vil blive gennemgået på dette tidspunkt. Efter opfølgningsaftalen vil kvinder have gennemført alle undersøgelsesrelaterede procedurer. Uønskede hændelser, der varer ved på tidspunktet for undersøgelsens afslutning, vil blive fulgt, som det anses for medicinsk passende.

Alle procedurer udført i denne undersøgelse overholder retningslinjerne for god klinisk praksis. De eneste procedurer, der adskiller sig fra dem, der udføres for rutinemæssig patientbehandling, er påbegyndelse af ovariestimuleringsterapi på dag 1, uringraviditetstesten før påbegyndelse af behandlingen og udfyldelse af dagbogskort af patienterne for at overvåge administration af undersøgelsesmedicin, bivirkninger og samtidig medicin.

Undersøgelses endepunkter

Primære undersøgelses endepunkter inkluderer:

• antal follikler > 15 mm på dagen for hCG
• maksimale serum østradiolkoncentrationer

Sekundære undersøgelses endepunkter inkluderer:

• antal antralfollikler (dag 1 eller dag 4)
• antallet af aspirerede follikler
• antal opnåede oocytter
• oocytmorfologi
• befrugtningsrater
• antal levedygtige embryoner (dag 3 og dag 5)
• blastocyst rate
• antal overførte embryoner
• klinisk graviditetsrate (serum ß-hCG)

Alle undersøgelsens endepunkter vil blive sammenlignet mellem kvinder i kontrol- og forsøgsgruppen. En foreløbig analyse vil blive udført af undersøgelsens efterforskere, når 40 patienter har gennemført undersøgelsesprocedurer. Den samlede forekomst af ovariehyperstimuleringssyndrom (OHSS), der kræver hospitalsindlæggelse hos kvinder, der gennemgår IVF/ICSI, er ca. 3 %. Derfor ville vi hos 40 patienter med normal respons forvente en forekomst af OHSS-relateret indlæggelse på ca. 1,2 %. Hvis mere end 1 patient i hver behandlingsgruppe er blevet indlagt på hospitalet for OHSS efter 40 kvinder har gennemført undersøgelsesprocedurer, vil undersøgelsen blive gennemgået med henblik på eventuel afslutning.

Forudsigelige risici og ubehag

Potentielle risici under studiedeltagelse omfatter:

• ubehag under transvaginal ultralydsundersøgelse
• ubehag og blå mærker på stedet for venepunktur
• rødme, hævelse og ubehag på lægemiddelinjektionsstedet
• ovariehyperstimulering

Hos 1-10 % af normalt reagerende patienter opstår ovariehyperstimulationssyndrom (OHSS), hvor der udvikles for mange follikler, hvilket giver kvinden risiko for hospitalsindlæggelse. Fordi et suboptimalt antal follikler udvikles hos kvinder, som reagerer dårligt på ovariestimuleringsterapi, mener vi, at risikoen for ovariehyperstimulering er ekstremt lav til nul. Men fordi vi ikke kan forudsige resultatet af påbegyndelse af behandling på dag 1 i menstruationscyklussen, kan vi ikke garantere, at hyperstimulering ikke vil forekomme.

Alle de ovennævnte risici er relateret til den nuværende standard for pleje til IVF. Risikoen for OHSS vil blive minimeret ved overholdelse af den sædvanlige plejestandard for ovariestimuleringsmonitorering. Patienter, der menes at være i risiko for at udvikle OHSS, vil få reduceret deres dosis af eksogen FSH- og hCG-behandling i henhold til den sædvanlige standard for pleje.

I tilfælde af at patienter bliver syge eller kommer til skade som følge af deltagelse i denne undersøgelse, vil nødvendig medicinsk behandling blive stillet til rådighed uden yderligere omkostninger for patienten. Ved at underskrive samtykkeerklæringen giver patienterne ikke afkald på nogen af ​​deres juridiske rettigheder.

Fordele Der er ingen garanterede fordele for kvinder, der deltager i denne undersøgelse. Men hvis vores hypotese bliver bevist, kan kvinder drage fordel af et øget antal rekrutterede follikler. Vi forventer, at resultaterne af denne undersøgelse vil øge vores forståelse af dårlig respons på ovariestimulering og føre til udvikling af bedre behandlinger for par, der gennemgår IVF/ICSI og ET i fremtiden.

Omkostninger Delvis lægemiddeldækning vil blive leveret af Serono Canada Inc. til deltagere i denne undersøgelse.

Fortrolighed Alle deltagere vil blive identificeret i undersøgelsen ved deres initialer og tildelt patientundersøgelsesnummer. Kun undersøgelsespersonale vil have adgang til undersøgelsesrelaterede optegnelser under udførelsen af ​​undersøgelsen. Indholdet af undersøgelsesrelaterede optegnelser vil ikke være tilgængeligt for nogen anden part end University of Saskatchewan Ethics Board, studiesponsoren og offentlige reguleringsorganer, medmindre loven kræver det. En rapport om resultaterne af denne undersøgelse kan sendes til Health Canada (HC) og Food and Drug Administration (FDA, USA), mens patientidentifikationen er fortrolig. Resultaterne af denne undersøgelse kan også bruges til medicinske og videnskabelige publikationer, men patientens identitet vil ikke blive afsløret. Studiefiler vil blive arkiveret af den videnskabelige efterforsker i 25 år på Royal University Hospital.

Frivillig deltagelse/tilbagetrækning fra undersøgelse Deltagelse i denne undersøgelse er frivillig. Patienter kan beslutte ikke at deltage eller kan trække sig til enhver tid. Afvisning af at deltage i eller tilbagetrækning fra undersøgelsen vil ikke påvirke den fremtidige medicinske behandling af patienten.

Deltagelse i denne undersøgelse kan afsluttes til enhver tid uden patientens samtykke. Årsager kan omfatte, men er ikke begrænset til, patientens manglende overholdelse af undersøgelsesinstruktionerne, forekomsten af ​​bivirkninger eller aflysning af undersøgelsen på grund af administrative årsager. Hvis < 3 follikler udvikler sig til en diameter på 12 mm eller større, vil patienten blive trukket tilbage fra undersøgelsen, og IVF/ICSI-cyklussen kan blive annulleret.