Sincronização da emergência da onda folicular e estimulação ovariana

População de amostra Pacientes elegíveis submetidos a fertilização in vitro ou ICSI para o tratamento de infertilidade no Centro de Tecnologias de Reprodução Assistida da Universidade de Saskatchewan (ARTUS; Departamento de Obstetrícia, Ginecologia e Ciências Reprodutivas) em Saskatoon, Saskatchewan e no Genesis Fertility Center em Vancouver, British Columbia serão identificados pelos médicos e enfermeiros do estudo. Pacientes com histórico de má resposta à terapia de estimulação ovariana em um ciclo anterior de fertilização in vitro ou ICSI, que já decidiram se submeter a um ciclo de tratamento subsequente, serão contatadas por um médico do estudo e convidadas a participar do estudo. Os pacientes que apresentarem todos os critérios de inclusão e nenhum critério de exclusão serão elegíveis para participar.

Critério de inclusão:

• Consentimento informado obtido
• Idade de 43 anos ou menos
• 18<IMC<35
• Histórico de má resposta à estimulação ovariana conforme determinado por:
• procedimento de recuperação de oócitos previamente cancelado devido a < 4 folículos maiores que 12 mm na ultrassonografia OU
• < 3 ovócitos maduros
• Exame físico realizado nos últimos 12 meses
• Níveis normais ou corrigidos de TSH e Prolactina nos últimos 12 meses
• Não tomou terapia de supressão ovariana dentro de 1 mês após o início do medicamento do estudo

Critério de exclusão:

• Condições médicas crônicas, como insuficiência renal
• Falência ovariana documentada
• Presença de apenas um ovário
• Dia 3 FSH sérico > 12 UI/L nos últimos 6 meses
• Ovários inacessíveis por via transvaginal
• Uso concomitante de glicocorticóide
• Gravidez em curso
• Quaisquer contra-indicações ao tratamento de estimulação ovariana
• Participação em um teste de medicamento experimental nos 30 dias anteriores à visita pré-estudo

Critérios de Cancelamento do Ciclo:

• O desenvolvimento de < 3 folículos > 12 mm.

Tamanho da amostra Foi escolhido um tamanho de amostra de 80 mulheres (40 mulheres por grupo de tratamento). Este cálculo foi baseado em um desvio padrão de 3,0 em cada grupo de tratamento, um nível de significância de 0,05 (teste bicaudal), uma diferença média de 2,0 folículos e um poder de 80%. O desvio padrão utilizado no cálculo da potência foi baseado em estudos semelhantes realizados em espécies de animais domésticos. Aproximadamente 120 ciclos de fertilização in vitro/ICSI são realizados a cada ano no Departamento de Obstetrícia, Ginecologia e Ciências Reprodutivas da Universidade de Saskatchewan e aproximadamente 600 ciclos são realizados no Centro de Fertilidade Genesis. Aproximadamente 5-10% dos pacientes são comprovadamente fracos respondedores. Assim, com uma taxa de recrutamento antecipada de 75%, esperamos recrutar 80 pacientes no estudo durante um período de 24 meses. Espera-se que 25% dos sujeitos da pesquisa sejam matriculados no Centro ARTUS e 75% dos sujeitos sejam matriculados no Centro de Fertilidade Genesis.

Procedimentos do estudo As mulheres consideradas elegíveis para o estudo serão solicitadas a visitar o Centro de Tecnologias de Reprodução Assistida da Universidade de Saskatchewan (ARTUS) ou o Centro de Fertilidade Genesis em Vancouver, British Columbia, para uma consulta pré-estudo. Nesta visita serão revistos os critérios de inclusão e exclusão. Se as pacientes atenderem a todos os critérios do estudo, o consentimento será obtido e cada mulher será randomizada para o grupo de controle (ou seja, tratamento começando no dia 4) ou grupo experimental (ou seja, tratamento começando no dia 1). Um histórico médico e sinais vitais serão realizados. A administração do medicamento do estudo, o uso do cartão diário e as possíveis reações adversas serão revisadas na visita pré-estudo. Cartões diários serão usados ​​para monitorar a administração do medicamento do estudo, reações adversas e medicamentos concomitantes usados ​​durante o estudo. Os cartões diários serão revisados ​​com o paciente pelo pessoal do estudo durante toda a duração do estudo. Eventos adversos graves serão relatados pelos investigadores ao grupo de segurança de medicamentos dos fabricantes de medicamentos do estudo e ao Conselho de Ética em Pesquisa Biomédica, de acordo com as diretrizes da Política do Tri-Council.

Todas as pacientes serão instruídas a ligar para a clínica no primeiro dia da menstruação. Se a menstruação começar antes das 18h, esse dia será considerado o dia 1. Se a menstruação começar depois das 18h, o dia seguinte será considerado o dia 1. As mulheres randomizadas para o grupo de tratamento do dia 1 serão instruídas a iniciar a terapia de estimulação ovariana (Gonal-f, Serono Canada) no dia 1 e visitar a clínica para realizar seu primeiro exame de ultrassom transvaginal no dia 2. As mulheres randomizadas para o grupo de tratamento do dia 4 serão instruídas a iniciar a estimulação ovariana no dia 4 e visitar a clínica no dia 4 para seu primeiro exame de ultrassom transvaginal. Exames de ultrassom serão realizados para determinar o número de folículos em desenvolvimento nos ovários. Os exames de ultrassom continuarão a cada 2-4 dias para cada mulher, de acordo com o padrão normal de atendimento. O sangue será coletado intermitentemente durante a estimulação para determinar as concentrações séricas de estradiol-17B. Cada participante será solicitado a realizar um teste de gravidez de urina em casa antes de tomar a primeira dose do medicamento do estudo. Se uma mulher estiver grávida, ela será retirada do estudo.

Quando um folículo > 13 mm for detectado OU se 6 ou mais folículos > 10 mm se desenvolverem e E2 for > 1000 pmol/L, as mulheres serão instruídas a começar a tomar um Antagonista do Hormônio Liberador de Gonadotropina (Cetrotide, Serono Canadá) e Hormônio Luteinizante recombinante ( Luveris, Serono Canadá). A administração de Gonal F, Cetrotide e Luveris continuará diariamente até que a gonadotrofina coriônica humana (hCG, Pharmaceutical Partners of Canada Inc.) seja administrada quando > 3 folículos atingirem > 17 mm de diâmetro. Prevê-se que a duração da terapia de estimulação ovariana seja de 8 a 16 dias. Intervalos de estimulação mais curtos ou mais longos podem resultar no cancelamento do ciclo. Os oócitos serão isolados, avaliados e fertilizados após a administração de hCG, de acordo com o padrão normal de atendimento.

O tipo e a dose da terapia de estimulação serão padronizados entre as mulheres conforme observado no Apêndice B. As mulheres serão convidadas a visitar a clínica para uma consulta de acompanhamento com o médico e a enfermeira do estudo aproximadamente 4 semanas após a coleta de oócitos. Eventos adversos, medicamentos concomitantes e diários serão revistos neste momento. Após a consulta de acompanhamento, as mulheres terão concluído todos os procedimentos relacionados ao estudo. Os eventos adversos que persistirem no momento da conclusão do estudo serão seguidos conforme considerados clinicamente apropriados.

Todos os procedimentos realizados neste estudo seguem as diretrizes de Boas Práticas Clínicas. Os únicos procedimentos que diferem daqueles realizados para o cuidado rotineiro do paciente são o início da terapia de estimulação ovariana no dia 1, o teste de gravidez na urina antes do início da terapia e o preenchimento de cartões diários pelos pacientes para monitorar a administração do medicamento do estudo, eventos adversos e medicamentos concomitantes.

Pontos finais do estudo

Os endpoints primários do estudo incluem:

• número de folículos > 15 mm no dia do hCG
• concentrações séricas máximas de estradiol

Os endpoints do estudo secundário incluem:

• número de folículos antrais (dia 1 ou dia 4)
• número de folículos aspirados
• número de oócitos obtidos
• morfologia oocitária
• taxas de fertilização
• número de embriões viáveis ​​(dia 3 e dia 5)
• taxa de blastocisto
• número de embriões transferidos
• taxa de gravidez clínica (sérico ß-hCG)

Todos os desfechos do estudo serão comparados entre mulheres no grupo controle versus experimental. Uma análise intermediária será realizada pelos investigadores do estudo assim que 40 pacientes concluírem os procedimentos do estudo. A incidência geral da Síndrome de Hiperestimulação Ovariana (SHO) que requer hospitalização em mulheres submetidas a FIV/ICSI é de aproximadamente 3%. Portanto, em 40 pacientes com resposta normal, esperaríamos uma incidência de hospitalização relacionada à OHSS de aproximadamente 1,2%. Se mais de 1 paciente em cada grupo de tratamento for admitido no hospital para OHSS depois que 40 mulheres concluírem os procedimentos do estudo, o estudo será revisado para possível término.

Riscos e desconforto previsíveis

Os riscos potenciais durante a participação no estudo incluem:

• desconforto durante o exame de ultrassom transvaginal
• desconforto e hematomas no local da punção venosa
• vermelhidão, inchaço e desconforto no local da injeção do medicamento
• hiperestimulação ovariana

Em 1-10% das pacientes com resposta normal, ocorre a síndrome de hiperestimulação ovariana (OHSS), na qual muitos folículos se desenvolvem, colocando a mulher em risco de hospitalização. Como um número subótimo de folículos se desenvolve em mulheres que respondem mal à terapia de estimulação ovariana, acreditamos que o risco de hiperestimulação ovariana é extremamente baixo a zero. No entanto, como não podemos prever o resultado do início da terapia no dia 1 do ciclo menstrual, não podemos garantir que não ocorrerá hiperestimulação.

Todos os riscos mencionados acima estão relacionados ao padrão atual de atendimento para fertilização in vitro. Os riscos de OHSS serão minimizados pela adesão ao padrão usual de cuidados para monitoramento da estimulação ovariana. Os pacientes considerados em risco de desenvolver OHSS terão sua dose de terapia exógena de FSH e hCG diminuída, de acordo com o padrão de atendimento usual.

Caso os pacientes adoeçam ou se machuquem como resultado da participação neste estudo, o tratamento médico necessário será disponibilizado sem nenhum custo adicional para o paciente. Ao assinar o termo de consentimento, os pacientes não renunciam a nenhum dos seus direitos legais.

Benefícios Não há benefícios garantidos para as mulheres que participam deste estudo. No entanto, se nossa hipótese for comprovada, as mulheres podem se beneficiar de um aumento no número de folículos recrutados. Prevemos que os resultados deste estudo aumentarão nossa compreensão da má resposta à estimulação ovariana e levarão ao desenvolvimento de melhores tratamentos para casais submetidos a FIV/ICSI e ET no futuro.

Custos A cobertura parcial de medicamentos será fornecida pela Serono Canada Inc. aos participantes deste estudo.

Confidencialidade Todos os participantes serão identificados no estudo por suas iniciais e pelo número do estudo do paciente atribuído. Somente o pessoal do estudo terá acesso aos registros relacionados ao estudo durante a condução do estudo. O conteúdo dos registros relacionados ao estudo não estará disponível para nenhuma parte que não seja o Conselho de Ética da Universidade de Saskatchewan, o patrocinador do estudo e agências reguladoras do governo, a menos que exigido por lei. Um relatório dos resultados deste estudo pode ser feito à Health Canada (HC) e à Food and Drug Administration (FDA, EUA), mantendo a confidencialidade da identificação do paciente. Os resultados deste estudo também podem ser usados ​​para publicações médicas e científicas, mas a identidade do paciente não será divulgada. Os arquivos do estudo serão arquivados pelo investigador científico por 25 anos no Royal University Hospital.

Participação voluntária/Retirada do estudo A participação neste estudo é voluntária. Os pacientes podem decidir não participar ou desistir a qualquer momento. A recusa em participar ou a retirada do estudo não afetará os cuidados médicos futuros do paciente.

A participação neste estudo pode ser encerrada a qualquer momento, sem o consentimento do paciente. Os motivos podem incluir, mas não estão limitados a, falha do paciente em seguir as instruções do estudo, aparecimento de efeitos colaterais ou cancelamento do estudo devido a razões administrativas. Se < 3 folículos se desenvolverem com um diâmetro de 12 mm ou mais, o paciente será retirado do estudo e o ciclo de FIV/ICSI poderá ser cancelado.