卵胞波出現と卵巣刺激の同期

サンプル母集団 サスカチュワン州サスカチュワン州の生殖補助医療センター (ARTUS; 産科、婦人科および生殖科学部門) およびブリティッシュ コロンビア州バンクーバーのジェネシス不妊治療センターで不妊治療のために IVF または ICSI を受けている適格な患者研究の医師と看護師によって識別されます。 以前の IVF または ICSI サイクルで卵巣刺激療法に対する反応が不良だった病歴があり、その後の治療サイクルを受けることをすでに決定している患者は、治験担当医師から連絡を受け、治験への登録を提案されます。 すべての包含基準を示し、除外基準を示さない患者は参加資格があります。

包含基準:

• インフォームドコンセントを得た
• 43歳以下
• 18<BMI<35
• -以下によって決定される卵巣刺激に対する反応不良の病歴：
• -超音波または超音波で12 mmを超える卵胞が4つ未満のため、以前にキャンセルされた卵母細胞回収手順
• < 3 成熟卵母細胞
• 過去12か月以内に実施された身体検査
• -過去12か月以内のTSHおよびプロラクチンの正常または補正レベル
• -治験薬の開始から1か月以内に卵巣抑制療法を受けていない

除外基準:

• 腎不全などの慢性病状
• 文書化された卵巣不全
• 卵巣が1つしかない
• 血清 3 日目 FSH > 12 IU/L 過去 6 か月以内
• 経膣的にアクセスできない卵巣
• グルココルチコイドの併用
• 妊娠中
• -卵巣刺激治療に対する禁忌
• -研究前の訪問の30日前の治験薬試験への参加

サイクルキャンセル基準:

• < 3 個の卵胞 > 12 mm の発育。

サンプルサイズ 80 人の女性 (治療グループごとに 40 人の女性) のサンプルサイズが選択されました。 この計算は、各治療群の標準偏差 3.0、有意水準 0.05 (両側検定)、平均差 2.0 卵胞、検出力 80% に基づいています。 検出力の計算に使用された標準偏差は、家畜種で行われた同様の研究に基づいています。 サスカチュワン大学の産科、婦人科、生殖科学科では毎年約 120 サイクルの IVF/ICSI が実施され、ジェネシス不妊治療センターでは約 600 サイクルが実施されています。 患者の約 5 ～ 10% は、反応不良であることが証明されています。 したがって、75% の募集率が予想されるため、この研究では 24 か月間で 80 人の患者を募集する予定です。 研究対象者の 25% が ARTUS センターに登録され、対象者の 75% が Genesis Fertility Centre に登録されると予想されます。

研究手順 研究の資格があると思われる女性は、サスカチュワン大学 (ARTUS) の生殖補助技術センター、またはブリティッシュ コロンビア州バンクーバーの Genesis Fertility Center で研究前の予約を受けるよう求められます。 この訪問では、包含および除外基準が見直されます。 患者がすべての研究基準を満たしている場合、同意が得られ、各女性は対照群のいずれかに無作為に割り付けられます (つまり、 4日目に始まる治療）または実験群（すなわち、1日目に始まる治療）。 病歴とバイタルサインが行われます。 治験薬の投与、日記カードの使用、および潜在的な有害反応は、治験前の来院時に確認されます。 ダイアリーカードは、治験薬の投与、有害反応、および治験中に使用される併用薬を監視するために使用されます。 日記カードは、研究期間中、研究担当者によって患者と一緒にレビューされます。 重篤な有害事象は、Tri-Council Policy ガイドラインに従って、治験責任医師によって治験薬製造業者の医薬品安全性グループおよび生物医学研究倫理委員会に報告されます。

すべての患者は、月経の 1 日目に診療所に電話するように指示されます。 月経が午後6時より前に始まった場合、その日は1日目とみなされます。 18時以降に生理が始まった場合、翌日が1日目となります。 1日目の治療グループに無作為に割り付けられた女性は、1日目に卵巣刺激療法（Gonal-f、Serono Canada）を開始し、2日目に最初の経膣超音波検査を受けるためにクリニックを訪れるように指示されます。女性は4日目の治療グループに無作為に割り付けられました4日目に卵巣刺激を開始し、4日目に最初の経膣超音波検査のためにクリニックを訪れるように指示されます。 卵巣内で発育中の卵胞の数を決定するために、超音波検査が行われます。 超音波検査は、通常の標準的なケアに従って、各女性に対して 2 ～ 4 日ごとに継続されます。 エストラジオール-17Bの血清濃度を決定するために、刺激中に断続的に採血する。 各参加者は、最初の治験薬を服用する前に、家庭尿妊娠検査を行うよう求められます。 女性が妊娠していることが判明した場合、研究から除外されます。

13 mm を超える卵胞が検出された場合、または 10 mm を超える卵胞が 6 つ以上発生し、E2 が 1000 pmol/L を超えた場合、女性は性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗薬 (Cetrotide、Serono Canada) および組換え黄体形成ホルモン ( Luveris、Serono カナダ）。 Gonal F、Cetrotide、および Luveris の投与は、ヒト絨毛性ゴナドトロピン (hCG、Pharmaceutical Partners of Canada Inc.) が投与されるまで、3 個以上の卵胞が直径 17 mm 以上に達するまで毎日続けます。 卵巣刺激療法の期間は 8 ～ 16 日と予想されます。 刺激間隔が短くなったり長くなったりすると、サイクルがキャンセルされる場合があります。 卵母細胞は、通常の標準的なケアに従って、hCG投与後に分離、評価、および受精されます。

刺激療法の種類と用量は、付録 B に記載されているように、女性の間で標準化されます。女性は、採卵の約 4 週間後に、医師および研究看護師とのフォローアップの予約のためにクリニックを訪れるよう求められます。 この時点で、有害事象、併用薬、および日記が見直されます。 フォローアップの予約後、女性は研究に関連するすべての手順を完了します。 研究完了時に持続する有害事象は、医学的に適切とみなされる場合に追跡されます。

この研究で行われたすべての手順は、Good Clinical Practice ガイドラインに準拠しています。 日常的な患者ケアのために実施される手順と異なる唯一の手順は、1 日目の卵巣刺激療法の開始、治療開始前の尿妊娠検査、および治験薬の投与、有害事象および併用薬。

調査のエンドポイント

主な研究のエンドポイントは次のとおりです。

• hCGの日に15mmを超える卵胞の数
• ピーク血清エストラジオール濃度

二次試験のエンドポイントには以下が含まれます：

• 胞状卵胞の数 (1 日目または 4 日目)
• 吸引された卵胞の数
• 得られた卵母細胞の数
• 卵母細胞の形態
• 受精率
• 実行可能な胚の数 (3 日目と 5 日目)
• 胚盤胞率
• 移植された胚の数
• 臨床妊娠率（血清β-hCG）

すべての研究エンドポイントは、対照群と実験群の女性の間で比較されます。 40人の患者が研究手順を完了すると、研究担当者によって中間分析が行われます。 IVF/ICSI を受ける女性の入院を必要とする卵巣過剰刺激症候群 (OHSS) の全体的な発生率は、約 3% です。 したがって、40 人の正常応答患者では、OHSS 関連の入院の発生率は約 1.2% であると予想されます。 40 人の女性が研究手順を完了した後、各治療群で 1 人以上の患者が OHSS のために入院した場合、研究は終了の可能性について再検討されます。

予見可能なリスクと不快感

研究参加中の潜在的なリスクには次のものがあります。

• 経膣超音波検査中の不快感
• 静脈穿刺部位の不快感とあざ
• 薬剤注射部位の赤み、腫れ、不快感
• 卵巣過剰刺激

正常に反応する患者の 1 ～ 10% で、卵胞が過剰に発達する卵巣過剰刺激症候群 (OHSS) が発生し、女性は入院の危険にさらされます。 卵巣刺激療法にあまり反応しない女性では、最適以下の数の卵胞が発達するため、卵巣過剰刺激のリスクは非常に低いかゼロであると考えています. ただし、月経周期の 1 日目に治療を開始した場合の結果を予測することはできないため、過刺激が発生しないことを保証することはできません。

上記のリスクはすべて、体外受精の現在の標準治療に関連しています。 OHSS のリスクは、卵巣刺激モニタリングの通常の標準治療を遵守することで最小限に抑えられます。 OHSS を発症するリスクがあると感じた患者は、通常の標準治療に従って、外因性 FSH および hCG 療法の投与量を減らします。

患者がこの研究に参加した結果、病気やけがをした場合、患者は追加費用なしで必要な治療を受けることができます。 同意書に署名することにより、患者は法的権利を放棄することはありません。

利点 この研究に参加する女性に利益が保証されるわけではありません。 しかし、私たちの仮説が証明されれば、女性は動員された卵胞の数の増加から恩恵を受けるかもしれません. この研究の結果は、卵巣刺激に対する反応の悪さに対する理解を深め、将来、IVF/ICSI および ET を受けるカップルのためのより良い治療法の開発につながると期待しています。

費用 この研究の参加者には、Serono Canada Inc. によって部分的な薬物補償が提供されます。

守秘義務 すべての参加者は、イニシャルと割り当てられた患者調査番号によって調査で識別されます。 研究の実施中、研究関連の記録にアクセスできるのは研究担当者だけです。 研究に関連する記録の内容は、法律で義務付けられている場合を除き、サスカチュワン大学倫理委員会、研究スポンサー、および政府の規制機関以外のいかなる関係者にも提供されません。 この研究の結果の報告は、患者の身元の機密性を維持しながら、カナダ保健省 (HC) および食品医薬品局 (FDA、米国) に行うことができます。 この研究の結果は、医学および科学の出版物にも使用される可能性がありますが、患者の身元は開示されません。 研究ファイルは、王立大学病院の科学捜査官によって 25 年間保管されます。

自発的な参加/研究からの離脱 この研究への参加は任意です。 患者はいつでも参加しないことを決定したり、参加を取りやめたりすることができます。 研究への参加の拒否または中止は、患者の将来の医療に影響を与えません。

この研究への参加は、患者の同意なしにいつでも終了することができます。 理由には、患者が研究の指示に従わなかったこと、副作用の出現、または管理上の理由による研究の中止が含まれますが、これらに限定されません。 3 個未満の卵胞が直径 12 mm 以上に成長した場合、患者は試験から除外され、IVF/ICSI サイクルがキャンセルされる場合があります。