Everolimuusin turvallisuus ja siedettävyys yhdessä eribuliinin kanssa kolminegatiivisissa rintasyövissä
Kolminkertaisesti negatiivisen rintasyövän (TNBC) hoito perustuu voimakkaasti erilaisiin kemoterapeuttisten aineiden hoitoihin, mutta se on edelleen yksi haastavimmista hoidettavista alatyypeistä spesifisten hoitojen puuttumisen vuoksi. Huolimatta siitä, että monet TNBC:tä sairastavat naiset ovat herkkiä kemoterapialle, ne uusiutuvat nopeasti, ja niille kehittyy lokoregionaalinen uusiutuminen tai sisäelinten etäpesäke. Toksisuus ja kemoterapiaresistenssi ovat edelleen suuria rajoituksia TNBC-potilaiden hoidossa. Huolimatta nykyisestä kohdennetun hoidon kehittämistrendistä, sytotoksiset aineet ovat rintasyöpäpotilaiden hoidon päätekijä. Lisätutkimusta eri yhdisteiden uusista yhdistelmistä tarvitaan hyödyn maksimoimiseksi ja myrkyllisyyden minimoimiseksi.
Fosfoinositidi-3-kinaasi (PI3K) -reitti liittyy resistenssiin useille kasvainten vastaisille aineille. Tämä on kuvattu prekliinisesti sytotoksisilla kemoterapeuttisilla aineilla, joilla on eri vaikutusmekanismit, mukaan lukien taksaanit ja DNA:ta vahingoittavat aineet. Klinikalla aktivoitunut PI3K kasvaimissa on korreloitu heikentyneeseen hoitovasteeseen ja huonompiin kliinisiin tuloksiin.
Viimeaikaiset biologiset havainnot viittaavat siihen, että rapamysiinin (mTOR) inhibiittoreiden PI3K/nisäkäskohde voi lisätä kemoterapeuttisten aineiden tehoa, joita pidetään hoidon standardeina (SOC) useiden kiinteiden kasvainten hoidossa.
Hustonin Unitaed State Oncology Researchin ja Sarah Cannon Cancer Centerin tutkimuksessa satunnaistettiin 1830 korkean riskin rintasyöpäpotilasta adriamisiinisyklofosfamidin ja sen jälkeen paklitakselin adjuvanttihoitoon verrattuna kokeelliseen adjuvanttihoitoon adriamisiinitaksoteerilla (AT), jota seurasi paklitakseli. Viiden vuoden seurannan jälkeen AT, jota seurasi paklitakseli, tuotti merkittävästi paremman kokonaiseloonjäämisen (p = 0,054) ja paransi sairaudesta vapaata eloonjäämistä (DFS) (p = 0,19). TNBC-potilailla sekä DFS (74 % vs. 79 %, p = 0,1) että kokonaiseloonjääminen (OS) (79 % vs. 84 %, p = 0,037) olivat parempia kokeellisessa ryhmässä. Pääasialliset syyt potilaiden tutkimushoidon keskeyttämiseen olivat kuitenkin toksisuus (85 potilasta kontrollihaarassa ja 128 kokeellisessa ryhmässä) ja suostumuksen peruuttaminen (18 potilasta kontrollihaarassa ja 30 potilasta kokeellisessa ryhmässä). Tästä syystä vaihtoehtojen tutkimus on tehostunut, mikä on johtanut uusien yhdisteiden löytämiseen ja kehittämiseen, joiden profiili on paklitakseliin verrattuna siedettävämpi.
Kaiken kaikkiaan 762 potilaasta, jotka otettiin eisai metastatic Breast Cancer -tutkimukseen, jossa arvioitiin lääkärin valintaa versus E7389 (EMBRACE) -tutkimukseen, 19 %:lla oli TNBC. On huomattava, että eribuliini oli tehokkain hormonireseptorinegatiivisilla potilailla ja TNBC-potilailla, joilla riski pieneni 29 %. Eribuliinihoito oli hyvin siedetty. Neutropenia, leukopenia, perifeerinen neuropatia ja voimattomuus/väsymys olivat yleisimmät haittatapahtumat, jotka ilmoitettiin Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) -asteilla 3 ja 4. Neutropenia oli yleisin haittatapahtuma CTCAE-asteella 4 eribuliiniryhmässä ( 24,1 %).
Tähänastisten löydösten perusteella eribuliini on houkutteleva aine, ja sen rooli yhdessä uusien yhdisteiden, kuten everolimuusin kanssa ansaitsee lisätutkimuksia. Niiden yhdistelmä saattaa johtaa syvällisempiin vaikutuksiin kolminkertaisesti negatiivisen metastaattisen rintasyövän kasvainsolubiologiaan.
Tutkimuksen aikana kunkin yhdistelmän annoksen pienentäminen sallitaan potilailla, jotka eivät siedä aloitusannosta
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Odotettu)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Lombardia
-
Cremona, Lombardia, Italia, 26100
- Rekrytointi
- AO Cremona
-
Ottaa yhteyttä:
- Daniele Generali, Prof
- Puhelinnumero: daniele.genrali@gmail.com
- Sähköposti: daniele.generali@gmail.com
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Ikä ≥18 vuotta.
- Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyky Tila 0-1
- Kolminkertaisesti negatiivinen metastaattinen rintasyöpä.
- Potilaat ovat saaneet vähintään yhden aiemman kemoterapian etäpesäkkeisiin.
- Mitattavissa oleva sairaus joko kliinisellä tutkimuksella tai röntgenkuvalla. Potilaat, joilla on mitattavissa oleva sairaus kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) 1.0 mukaisesti määritettynä; mitattavissa oleva sairaus määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta ≥ 20 mm tavanomaisella radiologisella tekniikalla tai ≥ 10 mm spiraali-CT-skannauksella. Ihovaurioilla on oltava selvästi määritellyt reunat ja mitat vähintään yhdessä halkaisijassa ≥ 10 mm, ja ne on dokumentoitava värivalokuvilla. Kohdevaurioita ei tule valita aiemmin säteilytetyiltä kentiltä, ellei ole selvää näyttöä etenemisestä.
- Potilaat eivät saa olla aiemmin saaneet tutkimuslääkkeitä.
- Potilaat eivät saa olla saaneet enempää kuin kolme aiempaa kemoterapiahoitoa kolminkertaisesti negatiivisen metastaattisen rintasyövän hoitoon.
- Potilaat eivät saa saada samanaikaisesti endokriinistä hoitoa tai immunoterapiaa.
- Potilaiden on oltava valmiita toimittamaan saatavilla oleva kudosnäyte, joko arkistokudos (yksi lohko tai vähintään 20 värjäämätöntä objektilasia) tai tuore formaliinilla kiinnitetty kasvainbiopsia PI3K-reitin aktivoitumisen (mutaatio/kala) tunnistamiseksi.
- Potilaiden odotettavissa olevan eloonjäämisajan on oltava vähintään 3 kuukautta.
- Potilaat, joiden absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) on ≥ 1,5 x 109/l.
Riittävä luuytimen, munuaisten ja maksan toiminta:
- Hemoglobiini (Hgb) ≥ 9 g/dl
- Verihiutaleet (PLT) ≥ 100 x 109/l ilman verensiirtoja 21 päivän sisällä ennen ensimmäistä hoitoa
- AST/SGOT ja/tai ALT/SGPT ≤ 3,0 x ULN (normaalin yläraja) tai ≤ 5,0 x ULN, jos maksametastaaseja on
- Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x ULN
- Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai 24 tunnin puhdistuma ≥ 50 ml/min
- Kalium normaalirajoissa ennen hoidon aloittamista (lisä on sallittu)
- Kokonaiskalsium (korjattu seerumin albumiinilla) normaalirajoissa ennen hoidon aloittamista (lisä on sallittu)
- Magnesium ≥ normaalin alaraja ennen hoidon aloittamista (lisä on sallittu)
- Plasman paastoglukoositasot (FPG) ≤ 140 mg/dl (7,8 mmol/l).
- Potilaat, jotka pystyvät nielemään tutkimuslääkettä ja noudattamaan tutkimuslääkkeen ottamista koskevia ohjeita tai heillä on päivittäinen hoitaja, joka vastaa tutkimuslääkkeen antamisesta.
- Riittävä sydämen toiminta: vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) levossa mitattuna kaikukardiografialla ei saa olla paikallista normaalirajaa pienempi.
- Potilaiden ja tutkijan päivätty ja allekirjoittama kirjallinen tietoinen suostumus.
- Maantieteellisesti saatavilla seurantaa varten.
- Raskaustesti negatiivinen.
Poissulkemiskriteerit:
- Potilaat, jotka ovat saaneet muuta kemoterapiaa tai muita hoitoja eivätkä ole toipuneet aikaisemman hoidon akuutista toksisuudesta.
- Potilaat, jotka ovat saaneet sädehoitoa 4 viikon sisällä ennen tämän tutkimuksen aloittamista.
- Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus 2 viikon sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta.
- Potilaat, joilla on tunnettuja merkkejä aivometastaaseista tai leptomeningeaalisista taudista, mukaan lukien potilaat, jotka tarvitsevat edelleen glukokortikoideja aivo- tai leptomeningeaalisten etäpesäkkeiden hoitoon.
- Potilaat, joilla on ollut muita syöpiä paitsi parantavasti hoidettua kohdunkaulan in situ karsinoomaa tai ei-melanomatoottista ihosyöpää. Potilaat, joilla on muita parantuneita syöpiä, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen, kun niistä on keskusteltu tutkimusjohtajan kanssa ja hänen suostumuksellaan.
- Potilaat, joilla on aktiivinen vakava infektio tai muu vakava taustalla oleva sairaus, joka heikentäisi heidän kykyään saada protokollahoitoa.
- Potilaat, joilla on ennestään asteen > 2 perifeerinen neuropatia.
- Potilaat, joilla on ollut interstitiaalinen keuhkokuume tai keuhkojen vajaatoiminta, joka on varmistettu keuhkotoimintatestillä (PFT) lähtötilanteessa (PFT lähtötilanteessa on tarpeen vain potilailla, joilla on kliinisesti epäilty interstitiaalinen keuhkokuume). - Potilaat, joiden luumetastaasit ovat ainoa mitattavissa oleva sairauskohta.
- Dementia tai merkittävästi muuttunut henkinen tila, joka estäisi tietoisen suostumuksen ymmärtämisen ja/tai antamisen.
- Raskaana olevat tai imettävät potilaat.
- Potilaat, jotka eivät käytä riittäviä ehkäisymenetelmiä, jos he ovat vielä hedelmällisessä iässä.
- Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin everolimuusi-/temsirolimuusi-/sirolimuusi- tai eribuliinihoitoa.
- Potilaat, jotka ovat saaneet enemmän kuin kolme aiempaa kemoterapiahoitoa metastaattisen rintasyövän hoitoon.
- Potilaat, jotka saavat muuta tutkimushoitoa.
- Potilaat, jotka ovat saaneet aikaisempaa hoitoa kokeellisella hoidolla 30 päivän sisällä ennen tutkimuksen aloittamista.
- Potilaat, jotka saavat kroonisia systeemisiä steroideja tai muita immunosuppressiivisia aineita.
- Potilaat, joilla on tiedossa HIV-virus.
- Potilaat, joilla on heikentynyt maha-suolikanavan toiminta, mikä voi merkittävästi vähentää everolimuusin imeytymistä.
- Potilaat, joilla on aktiivinen verenvuotodiateesi tai jotka saavat anti-K-vitamiinihoitoa (paitsi pieniannoksinen kumadiini).
- Potilaat, jotka ovat saaneet kortikosteroideja ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista. Potilaat, jotka käyttävät kroonisesti pieniä annoksia paikallisia steroideja tai systeemisiä steroideja (esim. < 10 mg päivässä prednisonia/prednisolonia) tutkimuksessa, hyväksytään niin kauan kuin aikataulu on vakaa
- Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet hoitoa mTOR-estäjillä (sirolimuusi, temsirolimuusi, everolimuusi).
- Maksasairaus, kuten kirroosi, dekompensoitunut maksasairaus ja krooninen hepatiitti (eli kvantifioitavissa oleva HBV-DNA ja/tai positiivinen HbsAg, kvantifioitavissa oleva HCV-RNA)
- Potilailla on tiedetty olevan HIV:n seropositiivisuus tai muita aktiivisia virusinfektioita.
- Potilaat, joilla on vaikeita ja/tai hallitsemattomia sairauksia tai muita tiloja, jotka voivat vaikuttaa heidän osallistumiseensa tutkimukseen, kuten:
- joilla on hallitsematon diabetes mellitus,
- hallitsematon verenpainetauti,
- vakava aliravitsemus,
- epästabiili angina pectoris tai kongestiivinen sydämen vajaatoiminta - New York Heart Associationin luokka III tai IV, kammion rytmihäiriöt, aktiivinen iskeeminen sydänsairaus, sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä, krooninen maksasairaus, kuten kirroosi, krooninen aktiivinen hepatiitti tai krooninen jatkuva hepatiitti/munuaissairaus, vajaatoiminta maha-suolikanavan toiminta tai maha-suolikanavan sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa everolimuusin imeytymistä (esim. haavainen sairaus, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio)
- Potilaat, joille on aiemmin tehty luuydin- tai kantasolusiirto.
- Potilaat, joiden kalorien saanti on alle 500 kaloria päivässä.
- Lääketieteellisten ohjeiden noudattamatta jättäminen historiassa.
- Potilaat, jotka eivät halua tai pysty noudattamaan protokollaa.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Everolimuusi, eribuliini
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Suositeltu everolimuusiannos yhdessä eribuliinin kanssa metastaattisen kolminkertaisesti negatiivisen rintasyövän hoidossa
Aikaikkuna: Satunnaistamisen päivämäärästä ensimmäiseen dokumentoituun etenemispäivään tai mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman päivämäärään, sen mukaan kumpi tuli ensin, arvioituna enintään 6 kuukautta
|
Satunnaistamisen päivämäärästä ensimmäiseen dokumentoituun etenemispäivään tai mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman päivämäärään, sen mukaan kumpi tuli ensin, arvioituna enintään 6 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Merkkejä annetun hoidon kasvaimia estävästä vaikutuksesta
Aikaikkuna: Satunnaistamisen päivämäärästä ensimmäiseen dokumentoituun etenemispäivään tai mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman päivämäärään, sen mukaan kumpi tuli ensin, arvioituna enintään 6 kuukautta
|
Satunnaistamisen päivämäärästä ensimmäiseen dokumentoituun etenemispäivään tai mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman päivämäärään, sen mukaan kumpi tuli ensin, arvioituna enintään 6 kuukautta
|
|
Plasman enimmäispitoisuus [Cmax] everolimuusin ja eribuliinin välillä
Aikaikkuna: Satunnaistamisen päivämäärästä ensimmäiseen dokumentoituun etenemispäivään tai mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman päivämäärään, sen mukaan kumpi tuli ensin, arvioituna enintään 6 kuukautta
|
Satunnaistamisen päivämäärästä ensimmäiseen dokumentoituun etenemispäivään tai mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman päivämäärään, sen mukaan kumpi tuli ensin, arvioituna enintään 6 kuukautta
|
|
Yhdistelmän turvallisuusprofiili ja siten mahdollisten haittatapahtumien ja elintoimintojen poikkeavuuksien seuranta;
Aikaikkuna: Satunnaistamisen päivämäärästä ensimmäiseen dokumentoituun etenemispäivään tai mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman päivämäärään, sen mukaan kumpi tuli ensin, arvioituna enintään 6 kuukautta
|
Satunnaistamisen päivämäärästä ensimmäiseen dokumentoituun etenemispäivään tai mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman päivämäärään, sen mukaan kumpi tuli ensin, arvioituna enintään 6 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 2014-000135-17
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .