Segurança e tolerabilidade do everolimo em combinação com eribulina em câncer de mama triplo negativo

Critério de inclusão:

• Idade ≥18 anos.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Câncer de mama metastático triplo negativo.
• Os pacientes receberam pelo menos 1 linha anterior de quimioterapia em cenário metastático.
• Doença mensurável por exame clínico ou radiografia. Pacientes com doença mensurável conforme determinado pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.0; doença mensurável é definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão como ≥ 20 mm pela técnica radiológica convencional ou ≥ 10 mm com TC espiral. As lesões cutâneas devem ter margens bem definidas e medir ≥ 10 mm em pelo menos um diâmetro e ser documentadas por fotografia colorida. As lesões-alvo não devem ser selecionadas em campos previamente irradiados, a menos que haja evidência clara de progressão.
• Os pacientes não devem ter recebido terapia anterior com os medicamentos em investigação.
• Os pacientes não devem ter recebido mais de 3 regimes de quimioterapia anteriores para câncer de mama metastático triplo negativo.
• Os pacientes não devem estar recebendo terapia endócrina ou imunoterapia concomitante.
• Os pacientes devem estar dispostos a fornecer amostras de tecido disponíveis, seja tecido de arquivo (um bloco ou um mínimo de 20 lâminas não coradas) ou biópsia de tumor fresca fixada em formol, para identificação da ativação da via PI3K (mutação /peixe).
• Os pacientes devem ter uma sobrevida esperada de pelo menos 3 meses.
• Doentes com contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 x 109/l.

• Medula óssea adequada, funções renais e hepáticas:

  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dl
  • Plaquetas (PLT) ≥ 100 x 109/L sem transfusões 21 dias antes do 1º tratamento
  • AST/SGOT e/ou ALT/SGPT ≤ 3,0 x LSN (limite superior do normal) ou ≤ 5,0 x LSN se houver metástases hepáticas
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração em 24 horas ≥ 50 mL/min
  • Potássio dentro dos limites normais antes do início do tratamento (a suplementação é permitida)
  • Cálcio total (corrigido para albumina sérica) dentro dos limites normais antes do início do tratamento (a suplementação é permitida)
  • Magnésio ≥ o limite inferior do normal antes do início do tratamento (a suplementação é permitida)
• Níveis de glicose plasmática em jejum (FPG) ≤ 140 mg/dL (7,8mmol/L).
• Pacientes capazes de engolir a medicação do estudo e seguir as instruções sobre como tomar a droga do estudo, ou ter um cuidador diário que será responsável pela administração da droga do estudo.
• Função cardíaca adequada: a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) em repouso medida pela ecocardiografia não deve ser inferior ao limite normal local.
• Consentimento informado por escrito, datado e assinado pelos pacientes e pelo investigador.
• Acessível geograficamente para acompanhamento.
• Teste de gravidez negativo.

Critério de exclusão:

• Pacientes que receberam outra quimioterapia ou outras terapias e não se recuperaram da toxicidade aguda da terapia anterior.
• Pacientes que receberam radioterapia dentro de 4 semanas antes do início deste estudo.
• Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas após a inscrição no estudo.
• Pacientes com evidência conhecida de metástases cerebrais ou doença leptomeníngea, incluindo pacientes que continuam a necessitar de glicocorticóides para metástases cerebrais ou leptomeníngeas.
• Pacientes com história de outros tipos de câncer, exceto carcinoma do colo do útero tratado curativamente in situ ou câncer de pele não melanomatoso. Pacientes com outros tipos de câncer considerados curados podem ser incluídos no estudo após discussão e aprovação do presidente do estudo.
• Pacientes com uma infecção grave ativa ou outra condição médica subjacente grave que prejudique sua capacidade de receber tratamento de protocolo.
• Pacientes com neuropatia periférica pré-existente de grau > 2.
• Pacientes com história de pneumonia intersticial ou insuficiência pulmonar verificada com Teste de Função Pulmonar (TFP) no início do estudo (TFP no início é necessário apenas em pacientes com suspeita clínica de pneumonia intersticial). - Pacientes com metástases ósseas como único local mensurável da doença.
• Demência ou estado mental significativamente alterado que impeça a compreensão e/ou o consentimento informado.
• Pacientes grávidas ou amamentando.
• Pacientes que não usam métodos adequados de controle de natalidade se ainda tiverem potencial para engravidar.
• Pacientes que receberam terapia anterior com everolimo/temsirolimo/sirolimo ou eribulina.
• Pacientes que receberam mais de 3 regimes de quimioterapia anteriores para câncer de mama metastático.
• Pacientes recebendo outra terapia experimental.
• Pacientes que receberam tratamento prévio com terapia experimental dentro de 30 dias antes do início do estudo.
• Pacientes que recebem esteróides sistêmicos crônicos ou outros agentes imunossupressores.
• Pacientes com história conhecida de HIV.
• Pacientes com disfunção gastrointestinal que pode diminuir significativamente a absorção de everolimo.
• Pacientes com diátese hemorrágica ativa ou recebendo terapia antivitamina K (exceto coumadina em baixa dose).
• Pacientes que receberam corticosteroides ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal tratamento. Pacientes que tomam baixas doses crônicas de esteróides tópicos ou esteróides sistêmicos (por exemplo, < 10 mg diários de prednisona/prednisolona) no estudo são aceitáveis ​​desde que o esquema seja estável
• Pacientes que receberam tratamento prévio com um inibidor de mTOR (sirolimo, temsirolimo, everolimo).
• Doença hepática, como cirrose, doença hepática descompensada e hepatite crônica (ou seja, HBV-DNA quantificável e/ou HbsAg positivo, HCV-RNA quantificável)
• Os pacientes têm um histórico conhecido de soropositividade para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou outras infecções virais ativas.
• Pacientes com condições médicas graves e/ou não controladas ou outras condições que possam afetar sua participação no estudo, como:
• com diabetes melito não controlado,
• hipertensão não controlada,
• desnutrição grave,
• angina instável ou insuficiência cardíaca congestiva - Classe III ou IV da New York Heart Association, arritmias ventriculares, doença cardíaca isquêmica ativa, infarto do miocárdio em 6 meses, doença hepática crônica, como cirrose, hepatite crônica ativa ou hepatite crônica persistente/doença renal, comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção de everolimo (por exemplo, doença ulcerosa, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado)
• Pacientes que tiveram transplante prévio de medula óssea ou células-tronco.
• Pacientes com ingestão calórica inferior a 500 calorias por dia.
• Histórico de descumprimento de regimes médicos.
• Pacientes que não querem ou não podem cumprir o protocolo.