Seguridad y tolerabilidad de everolimus en combinación con eribulina en cánceres de mama triple negativos
El tratamiento del cáncer de mama triple negativo (TNBC) se basa en gran medida en diferentes regímenes de agentes quimioterapéuticos, pero sigue siendo uno de los subtipos más difíciles de tratar debido a la falta de terapias específicas. A pesar de ser sensibles a la quimioterapia, muchas mujeres con TNBC recaen rápidamente y desarrollan recurrencia locorregional o metástasis visceral. La toxicidad y la resistencia a la quimioterapia siguen siendo limitaciones importantes en el tratamiento de pacientes con TNBC. A pesar de la tendencia actual de desarrollo de terapias dirigidas, los agentes citotóxicos son la base del tratamiento de pacientes con cáncer de mama. Se necesita más investigación sobre nuevas combinaciones de diferentes compuestos para maximizar el beneficio y minimizar la toxicidad.
La vía de la fosfoinositida 3-quinasa (PI3K) está asociada con la resistencia a una variedad de agentes antitumorales. Esto se ha descrito preclínicamente con agentes quimioterapéuticos citotóxicos con diversos mecanismos de acción, incluidos taxanos y agentes que dañan el ADN. En la clínica, la PI3K activada en tumores se ha correlacionado con una menor respuesta a la terapia y peores resultados clínicos.
Los hallazgos biológicos recientes sugieren que un PI3K/inhibidores del objetivo de la rapamicina en mamíferos (mTOR) puede aumentar la eficacia de los agentes quimioterapéuticos que se consideran estándar de atención (SOC) para el tratamiento de varios tumores sólidos.
El estudio realizado por Unitaed State Oncology Research of Houston y Sarah Cannon Cancer Center aleatorizó a 1830 pacientes con cáncer de mama de alto riesgo al tratamiento adyuvante estándar con adriamicina ciclofosfamida seguido de paclitaxel versus el tratamiento adyuvante experimental con adriamicina taxotere (AT) seguido de paclitaxel. A los 5 años de seguimiento, el AT seguido de paclitaxel produjo una supervivencia global significativamente mejor (p=0,054) y mejoró la supervivencia libre de enfermedad (DFS) (p=0,19). Entre los pacientes con TNBC, tanto la SLE (74 % frente al 79 %, p=0,1) como la supervivencia general (SG) (79 % frente al 84 %, p=0,037) fueron mejores en el brazo experimental. Sin embargo, las principales razones por las que los pacientes abandonaron el tratamiento del estudio fueron la toxicidad (85 pacientes en el brazo de control y 128 en el brazo experimental) y la retirada del consentimiento (18 pacientes en el brazo de control y 30 pacientes en el brazo experimental). Por este motivo, se ha intensificado la investigación de alternativas, dando como resultado el descubrimiento y desarrollo de nuevos compuestos con un perfil más tolerable en comparación con el paclitaxel.
Entre el total de 762 pacientes inscritos en el ensayo Eisai Metastatic Breast Cancer Study Assessing Physician's Choice Versus E7389 (EMBRACE), el 19 % tenía TNBC. Cabe destacar que la eribulina fue más eficaz en pacientes con receptores hormonales negativos y en pacientes con TNBC, que tuvieron una reducción del riesgo del 29 %. El tratamiento con eribulina fue bien tolerado. La neutropenia, la leucopenia, la neuropatía periférica y la astenia/fatiga fueron los eventos adversos informados con mayor frecuencia en los criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) grados 3 y 4. La neutropenia fue el evento adverso informado con mayor frecuencia en el grado 4 de CTCAE en el grupo de eribulina ( 24,1%).
Con base en los hallazgos hasta la fecha, la eribulina es un agente atractivo, y su papel en combinación con nuevos compuestos como el everolimus merece más investigaciones. Su combinación podría conducir a efectos más profundos en la biología de las células tumorales del cáncer de mama metastásico triple negativo.
Durante el transcurso del ensayo, se permitirán reducciones de dosis para cada combinación en pacientes que no puedan tolerar la dosis inicial.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Lombardia
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Cremona, Lombardia, Italia, 26100
- Reclutamiento
- AO Cremona
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Contacto:
- Daniele Generali, Prof
- Número de teléfono: daniele.genrali@gmail.com
- Correo electrónico: daniele.generali@gmail.com
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad ≥18 años.
- Estado de desempeño del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) 0-1
- Cáncer de mama metastásico triple negativo.
- Los pacientes han recibido al menos 1 línea previa de quimioterapia en un entorno metastásico.
- Enfermedad medible ya sea por examen clínico o radiografía. Pacientes con enfermedad medible según lo determinado por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.0; enfermedad medible se define como al menos una lesión que puede medirse con precisión en al menos una dimensión como ≥ 20 mm mediante técnica radiológica convencional o ≥ 10 mm con tomografía computarizada en espiral. Las lesiones cutáneas deben tener márgenes claramente definidos y medir ≥ 10 mm en al menos un diámetro y documentarse mediante fotografía en color. Las lesiones diana no deben seleccionarse en campos previamente irradiados a menos que exista una clara evidencia de progresión.
- Los pacientes no deben haber recibido terapia previa con los medicamentos en investigación.
- Los pacientes no deben haber recibido más de 3 regímenes de quimioterapia previos para el cáncer de mama metastásico triple negativo.
- Los pacientes no deben recibir terapia endocrina o inmunoterapia concurrentes.
- Los pacientes deben estar dispuestos a proporcionar la muestra de tejido disponible, ya sea tejido de archivo (un bloque o un mínimo de 20 portaobjetos sin teñir) o una biopsia de tumor fresca fijada con formalina, para la identificación de la activación de la vía PI3K (mutación/pez).
- Los pacientes deben tener una supervivencia esperada de al menos 3 meses.
- Pacientes con recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/l.
Funciones adecuadas de la médula ósea, renal y hepática:
- Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dl
- Plaquetas (PLT) ≥ 100 x 109/L sin transfusiones dentro de los 21 días previos al primer tratamiento
- AST/SGOT y/o ALT/SGPT ≤ 3,0 x ULN (límite superior de la normalidad) o ≤ 5,0 x ULN si hay metástasis hepáticas
- Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN
- Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de 24 horas ≥ 50 ml/min
- Potasio dentro de los límites normales antes del inicio del tratamiento (se permite la suplementación)
- Calcio total (corregido por albúmina sérica) dentro de los límites normales antes del inicio del tratamiento (se permite la suplementación)
- Magnesio ≥ el límite inferior de lo normal antes del inicio del tratamiento (se permite la suplementación)
- Niveles de glucosa en plasma en ayunas (FPG) ≤ 140 mg/dL (7,8 mmol/L).
- Pacientes capaces de tragar el medicamento del estudio y seguir las instrucciones con respecto a tomar el medicamento del estudio, o tener un cuidador diario que será responsable de administrar el medicamento del estudio.
- Función cardíaca adecuada: la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) en reposo medida por ecocardiografía no debe ser inferior al límite normal local.
- Consentimiento informado por escrito fechado y firmado por los pacientes y el investigador.
- Geográficamente accesible para el seguimiento.
- Prueba de embarazo negativa.
Criterio de exclusión:
- Pacientes que han recibido otra quimioterapia u otras terapias y no se recuperaron de la toxicidad aguda de la terapia anterior.
- Pacientes que hayan recibido radioterapia en las 4 semanas anteriores al inicio de este ensayo.
- Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores a la inscripción en el estudio.
- Pacientes con evidencia conocida de metástasis cerebrales o enfermedad leptomeníngea, incluidos pacientes que continúan requiriendo glucocorticoides para metástasis cerebrales o leptomeníngeas.
- Pacientes con antecedentes de otros tipos de cáncer, excepto carcinoma de cuello uterino in situ tratado curativamente o cáncer de piel no melanomatoso. Los pacientes con otros tipos de cáncer que se cree que están curados pueden ingresar al ensayo después de la discusión y aprobación del presidente del estudio.
- Pacientes con una infección grave activa u otra afección médica subyacente grave que podría afectar su capacidad para recibir el tratamiento del protocolo.
- Pacientes con neuropatía periférica preexistente de grado > 2.
- Pacientes con antecedentes de neumonía intersticial o insuficiencia pulmonar verificada con la prueba de función pulmonar (PFT) al inicio (la PFT al inicio solo es necesaria en pacientes con sospecha clínica de neumonía intersticial). - Pacientes con metástasis óseas como único sitio de enfermedad medible.
- Demencia o estado mental significativamente alterado que imposibilite la comprensión y/o la prestación del consentimiento informado.
- Pacientes embarazadas o en período de lactancia.
- Pacientes que no utilicen métodos adecuados de control de la natalidad si todavía están en edad fértil.
- Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con everolimus/temsirolimus/sirolimus o eribulina.
- Pacientes que hayan recibido más de 3 regímenes de quimioterapia previos para el cáncer de mama metastásico.
- Pacientes que reciben otra terapia en investigación.
- Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con terapia experimental dentro de los 30 días anteriores al inicio del ensayo.
- Pacientes que reciben esteroides sistémicos crónicos u otros agentes inmunosupresores.
- Pacientes con antecedentes conocidos de VIH.
- Pacientes con deterioro de la función gastrointestinal que puede disminuir significativamente la absorción de everolimus.
- Pacientes con una diátesis hemorrágica activa o que reciben terapia anti-vitamina K (excepto dosis bajas de coumadin).
- Pacientes que hayan recibido corticosteroides ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho tratamiento. Los pacientes que toman dosis bajas crónicas de esteroides tópicos o esteroides sistémicos (p. ej., < 10 mg diarios de prednisona/prednisolona) en el estudio son aceptables siempre que el cronograma sea estable
- Pacientes que hayan tenido tratamiento previo con un inhibidor de mTOR (sirolimus, temsirolimus, everolimus).
- Enfermedad hepática como cirrosis, enfermedad hepática descompensada y hepatitis crónica (es decir, ADN-VHB cuantificable y/o HbsAg positivo, ARN-VHC cuantificable)
- Los pacientes tienen antecedentes conocidos de seropositividad al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) u otras infecciones virales activas.
- Pacientes que tengan alguna condición médica grave y/o no controlada u otras condiciones que puedan afectar su participación en el estudio, tales como:
- con diabetes mellitus no controlada,
- hipertensión no controlada,
- desnutrición severa,
- angina inestable o insuficiencia cardíaca congestiva: clase III o IV de la New York Heart Association, arritmias ventriculares, cardiopatía isquémica activa, infarto de miocardio dentro de los 6 meses, enfermedad hepática crónica como cirrosis, hepatitis crónica activa o hepatitis crónica persistente/enfermedad renal, deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción de everolimus (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados)
- Pacientes que hayan tenido un trasplante previo de médula ósea o de células madre.
- Pacientes con un aporte calórico inferior a 500 calorías al día.
- Antecedentes de incumplimiento de los regímenes médicos.
- Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Everolimus, Eribulina
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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La dosis recomendada de everolimus en combinación con eribulina en el cáncer de mama metastásico triple negativo
Periodo de tiempo: Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera progresión documentada o la fecha de muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, evaluado hasta 6 meses
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Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera progresión documentada o la fecha de muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, evaluado hasta 6 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Signos de actividad antitumoral del tratamiento administrado
Periodo de tiempo: Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera progresión documentada o la fecha de muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, evaluado hasta 6 meses
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Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera progresión documentada o la fecha de muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, evaluado hasta 6 meses
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Concentración plasmática máxima [Cmax] entre everolimus y eribulina
Periodo de tiempo: Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera progresión documentada o la fecha de muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, evaluado hasta 6 meses
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Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera progresión documentada o la fecha de muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, evaluado hasta 6 meses
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Perfil de seguridad de la combinación y, por lo tanto, para monitorear los eventos adversos potenciales y las anomalías de los signos vitales;
Periodo de tiempo: Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera progresión documentada o la fecha de muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, evaluado hasta 6 meses
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Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera progresión documentada o la fecha de muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, evaluado hasta 6 meses
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Colaboradores e Investigadores
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Fechas de registro del estudio
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Términos relacionados con este estudio
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Otros números de identificación del estudio
- 2014-000135-17
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