Veiligheid en verdraagbaarheid van everolimus in combinatie met eribulin bij triple-negatieve borstkankers

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥18 jaar.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1
• Triple negatieve uitgezaaide borstkanker.
• Patiënten hebben ten minste 1 eerdere lijn chemotherapie gekregen in een gemetastaseerde setting.
• Meetbare ziekte door klinisch onderzoek of röntgenfoto. Patiënten met meetbare ziekte zoals bepaald door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.0; meetbare ziekte wordt gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie als ≥ 20 mm met conventionele radiologische techniek of ≥ 10 mm met spiraal CT-scan. Huidlaesies moeten duidelijk gedefinieerde marges hebben en ≥ 10 mm zijn in ten minste één diameter en worden gedocumenteerd door middel van kleurenfotografie. Doellaesies mogen niet worden geselecteerd in eerder bestraalde velden, tenzij er duidelijk bewijs is van progressie.
• Patiënten mogen niet eerder zijn behandeld met de onderzoeksgeneesmiddelen.
• Patiënten mogen niet meer dan 3 eerdere chemotherapieregimes hebben gekregen voor triple-negatieve gemetastaseerde borstkanker.
• Patiënten mogen geen gelijktijdige endocriene therapie of immunotherapie krijgen.
• Patiënten moeten bereid zijn beschikbaar weefselmonster te verstrekken, ofwel archiefweefsel (één blok of minimaal 20 ongekleurde objectglaasjes) of verse formaline-gefixeerde tumorbiopsie, voor identificatie van PI3K-pathway-activering (mutatie / vis).
• Patiënten moeten een verwachte overleving van ten minste 3 maanden hebben.
• Patiënten met een absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l.

• Adequate beenmerg-, nier- en leverfuncties:

  • Hemoglobine (Hgb) ≥ 9 g/dl
  • Bloedplaatjes (PLT) ≥ 100 x 109/L zonder transfusies binnen 21 dagen voor 1e behandeling
  • ASAT/SGOT en/of ALAT/SGPT ≤ 3,0 x ULN (bovengrens van normaal) of ≤ 5,0 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn
  • Serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN
  • Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of 24-uurs klaring ≥ 50 ml/min
  • Kalium binnen normale grenzen vóór aanvang van de behandeling (suppletie is toegestaan)
  • Totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) binnen normale grenzen vóór aanvang van de behandeling (suppletie is toegestaan)
  • Magnesium ≥ de ondergrens van normaal vóór start van de behandeling (suppletie is toegestaan)
• Nuchtere plasmaglucosewaarden (FPG) ≤ 140 mg/dl (7,8 mmol/l).
• Patiënten die in staat zijn om het onderzoeksgeneesmiddel door te slikken en de aanwijzingen met betrekking tot het innemen van het onderzoeksgeneesmiddel op te volgen, of een dagelijkse verzorger hebben die verantwoordelijk is voor het toedienen van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Adequate hartfunctie: linkerventrikelejectiefractie (LVEF) in rust gemeten door echocardiografie mag niet lager zijn dan de lokale normaallimiet.
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming gedateerd en ondertekend door zowel patiënt als onderzoeker.
• Geografisch toegankelijk voor opvolging.
• Zwangerschapstest negatief.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die andere chemotherapie of andere therapieën hebben gekregen en niet zijn hersteld van acute toxiciteit van eerdere therapie.
• Patiënten die binnen 4 weken voor aanvang van deze studie radiotherapie hebben gekregen.
• Patiënten die binnen 2 weken na inschrijving voor het onderzoek een grote operatie hebben ondergaan.
• Patiënten met bekend bewijs van hersenmetastasen of leptomeningeale ziekte, inclusief patiënten die glucocorticoïden nodig blijven hebben voor hersen- of leptomeningeale metastasen.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van andere kankers behalve curatief behandeld carcinoom van de cervix in situ of niet-melanomateuze huidkanker. Patiënten met andere vormen van kanker waarvan wordt aangenomen dat ze genezen zijn, kunnen in het onderzoek worden opgenomen na overleg met en goedkeuring van de studievoorzitter.
• Patiënten met een actieve, ernstige infectie of een andere ernstige onderliggende medische aandoening die hun vermogen om een ​​protocolbehandeling te krijgen zou belemmeren.
• Patiënten met reeds bestaande perifere neuropathie van graad > 2.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van interstitiële pneumonie of pulmonale insufficiëntie geverifieerd met longfunctietest (PFT) bij baseline (PFT bij baseline is alleen nodig bij patiënten met klinische verdenking op interstitiële pneumonie). - Patiënten met botmetastasen als hun enige plaats van meetbare ziekte.
• Dementie of een significant veranderde mentale toestand die het begrijpen en/of geven van geïnformeerde toestemming zou verhinderen.
• Zwangere patiënten of patiënten die borstvoeding geven.
• Patiënten die geen adequate anticonceptiemethoden gebruiken als ze nog steeds zwanger kunnen worden.
• Patiënten die eerder zijn behandeld met everolimus/temsirolimus/sirolimus of eribuline.
• Patiënten die meer dan 3 eerdere chemotherapieregimes hebben gekregen voor gemetastaseerde borstkanker.
• Patiënten die andere onderzoekstherapie krijgen.
• Patiënten die eerder zijn behandeld met experimentele therapie binnen 30 dagen voorafgaand aan de start van de studie.
• Patiënten die chronische systemische steroïden of andere immunosuppressiva krijgen.
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van HIV.
• Patiënten met een verminderde gastro-intestinale functie die de absorptie van everolimus aanzienlijk kan verminderen.
• Patiënten met een actieve, bloedende diathese of die anti-vitamine K-therapie krijgen (behalve een lage dosis coumadine).
• Patiënten die corticosteroïden ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel hebben gekregen of die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke behandeling. Patiënten die tijdens het onderzoek chronisch lage doses topische steroïden of systemische steroïden (bijv. <10 mg prednison/prednisolon per dag) gebruiken, zijn acceptabel zolang het schema stabiel is
• Patiënten die eerder zijn behandeld met een mTOR-remmer (sirolimus, temsirolimus, everolimus).
• Leverziekte zoals cirrose, gedecompenseerde leverziekte en chronische hepatitis (d.w.z. kwantificeerbaar HBV-DNA en/of positief HbsAg, kwantificeerbaar HCV-RNA)
• Patiënten hebben een bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) seropositiviteit of andere actieve virale infecties.
• Patiënten met ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen of andere aandoeningen die hun deelname aan het onderzoek kunnen beïnvloeden, zoals:
• met ongecontroleerde diabetes mellitus,
• ongecontroleerde hypertensie,
• ernstige ondervoeding,
• onstabiele angina of congestief hartfalen - New York Heart Association klasse III of IV, ventriculaire aritmieën, actieve ischemische hartziekte, myocardinfarct binnen 6 maanden, chronische leverziekte zoals cirrose, chronische actieve hepatitis of chronische aanhoudende hepatitis/nierziekte, stoornis gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van everolimus aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of dunnedarmresectie)
• Patiënten die eerder een beenmerg- of stamceltransplantatie hebben ondergaan.
• Patiënten met een calorie-inname van minder dan 500 calorieën per dag.
• Geschiedenis van niet-naleving van medische regimes.
• Patiënten die het protocol niet willen of kunnen naleven.