Sicurezza e tollerabilità di Everolimus in combinazione con eribulina nei tumori al seno triplo negativo

Criterio di inclusione:

• Età ≥18 anni.
• Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Carcinoma mammario metastatico triplo negativo.
• I pazienti hanno ricevuto almeno 1 linea precedente di chemioterapia in ambito metastatico.
• Malattia misurabile mediante esame clinico o radiografico. Pazienti con malattia misurabile come determinato dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.0; malattia misurabile è definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione come ≥ 20 mm con tecnica radiologica convenzionale o ≥ 10 mm con scansione TC spirale. Le lesioni cutanee devono avere margini ben definiti e misure ≥ 10 mm in almeno un diametro ed essere documentate mediante fotografia a colori. Le lesioni target non devono essere selezionate in campi precedentemente irradiati a meno che non vi sia una chiara evidenza di progressione.
• I pazienti non devono aver ricevuto una precedente terapia con i farmaci sperimentali.
• I pazienti non devono aver ricevuto più di 3 precedenti regimi chemioterapici per carcinoma mammario metastatico triplo negativo.
• I pazienti non devono essere sottoposti a terapia endocrina o immunoterapia concomitante.
• I pazienti devono essere disposti a fornire campioni di tessuto disponibili, tessuto d'archivio (un blocco o un minimo di 20 vetrini non colorati) o biopsia tumorale fresca fissata in formalina, per l'identificazione dell'attivazione della via PI3K (mutazione/pesce).
• I pazienti devono avere una sopravvivenza attesa di almeno 3 mesi.
• Pazienti con conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l.

• Adeguata funzionalità midollare, renale ed epatica:

  • Emoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dl
  • Piastrine (PLT) ≥ 100 x 109/L senza trasfusioni entro 21 giorni prima del 1° trattamento
  • AST/SGOT e/o ALT/SGPT ≤ 3,0 x ULN (limite superiore della norma) o ≤ 5,0 x ULN se sono presenti metastasi epatiche
  • Bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance nelle 24 ore ≥ 50 ml/min
  • Potassio entro i limiti normali prima dell'inizio del trattamento (l'integrazione è consentita)
  • Calcio totale (corretto per l'albumina sierica) entro i limiti normali prima dell'inizio del trattamento (l'integrazione è consentita)
  • Magnesio ≥ il limite inferiore della norma prima dell'inizio del trattamento (l'integrazione è consentita)
• Livelli di glucosio plasmatico a digiuno (FPG) ≤ 140 mg/dL (7,8mmol/L).
• - Pazienti in grado di ingerire il farmaco oggetto dello studio e seguire le indicazioni relative all'assunzione del farmaco oggetto dello studio o avere un assistente giornaliero che sarà responsabile della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• Funzionalità cardiaca adeguata: la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) a riposo misurata mediante ecocardiografia non deve essere inferiore al limite locale normale.
• Consenso informato scritto datato e firmato sia dai pazienti che dallo sperimentatore.
• Geograficamente accessibile per il follow-up.
• Test di gravidanza negativo.

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto altra chemioterapia o altre terapie e non si sono ripresi dalla tossicità acuta della terapia precedente.
• Pazienti che hanno ricevuto radioterapia entro 4 settimane prima dell'inizio di questo studio.
• Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dall'arruolamento nello studio.
• Pazienti con evidenza nota di metastasi cerebrali o malattia leptomeningea, compresi i pazienti che continuano a richiedere glucocorticoidi per metastasi cerebrali o leptomeningee.
• Pazienti con una storia di altri tumori eccetto il carcinoma della cervice in situ trattato in modo curativo o il cancro della pelle non melanomatoso. I pazienti con altri tumori ritenuti curabili possono essere inseriti nella sperimentazione dopo discussione e approvazione del presidente dello studio.
• Pazienti con un'infezione grave attiva o altra grave condizione medica di base che comprometterebbe la loro capacità di ricevere il trattamento del protocollo.
• Pazienti con neuropatia periferica preesistente di grado > 2.
• Pazienti con anamnesi di polmonite interstiziale o insufficienza polmonare verificata con test di funzionalità polmonare (PFT) al basale (la PFT al basale è necessaria solo nei pazienti con sospetto clinico di polmonite interstiziale). - Pazienti con metastasi ossee come unico sito di malattia misurabile.
• Demenza o stato mentale significativamente alterato che impedirebbe la comprensione e/o la fornitura del consenso informato.
• Pazienti in gravidanza o in allattamento.
• Pazienti che non utilizzano metodi contraccettivi adeguati se ancora in età fertile.
• Pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con everolimus/temsirolimus/sirolimus o eribulina.
• Pazienti che hanno ricevuto più di 3 precedenti regimi chemioterapici per carcinoma mammario metastatico.
• Pazienti che ricevono altre terapie sperimentali.
• Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con terapia sperimentale entro 30 giorni prima dell'inizio della sperimentazione.
• Pazienti che ricevono steroidi sistemici cronici o altri agenti immunosoppressori.
• Pazienti con una storia nota di HIV.
• Pazienti con funzione gastrointestinale compromessa che può ridurre significativamente l'assorbimento di everolimus.
• Pazienti con diatesi emorragica attiva o in terapia con anti-vitamina K (eccetto Coumadin a basso dosaggio).
• Pazienti che hanno ricevuto corticosteroidi ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale trattamento. I pazienti che assumono basse dosi croniche di steroidi topici o steroidi sistemici (ad esempio, <10 mg di prednisone/prednisolone al giorno) durante lo studio sono accettabili purché il programma sia stabile
• Pazienti che hanno avuto un precedente trattamento con un inibitore di mTOR (sirolimus, temsirolimus, everolimus).
• Malattia epatica come cirrosi, malattia epatica scompensata ed epatite cronica (cioè HBV-DNA quantificabile e/o HbsAg positivo, HCV-RNA quantificabile)
• I pazienti hanno una storia nota di sieropositività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o altre infezioni virali attive.
• Pazienti che presentano condizioni mediche gravi e/o incontrollate o altre condizioni che potrebbero influire sulla loro partecipazione allo studio come:
• con diabete mellito non controllato,
• ipertensione incontrollata,
• grave malnutrizione,
• angina instabile o insufficienza cardiaca congestizia - Classe III o IV della New York Heart Association, aritmie ventricolari, cardiopatia ischemica attiva, infarto miocardico entro 6 mesi, malattia epatica cronica come cirrosi, epatite cronica attiva o epatite cronica persistente/malattia renale, compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di everolimus (ad es. malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue)
• Pazienti che hanno avuto un precedente trapianto di midollo osseo o di cellule staminali.
• Pazienti con un apporto calorico inferiore a 500 calorie al giorno.
• Storia di non conformità ai regimi medici.
• Pazienti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo.