Aminohappojen ja geneettisen häiriön rooli sydämen vajaatoiminnan patogeneesissä

Sydämen vajaatoiminta (HF) on jatkuvasti kasvava kansanterveysongelma. Tällä hetkellä lähes 40 miljoonaa ihmistä kärsii sydämen vajaatoiminnasta maailmanlaajuisesti. Maailman terveysjärjestön (WHO) mukaan sydän- ja verisuonisairaudet ovat ykkönen kuolinsyy maailmanlaajuisesti. Kehittyneissä maissa sydämen vajaatoiminnan esiintyvyys on noin 1-2 % aikuisväestöstä. Egyptissä HF:n esiintyvyys säilyneen ejektiofraktion kanssa on noin 34,2 %, kun taas sydämen vajaatoiminta, jonka ejektiofraktio on vähentynyt, edustaa 65,8 % kaikista sydämen vajaatoimintatapauksista.

Useat sydänsairaudet, perinnölliset sairaudet ja systemaattiset sairaudet voivat johtaa sydämen vajaatoimintaan. Tilanne on vielä monimutkaisempi, koska sydämen vajaatoiminnalla voi olla sekalaisia ​​​​syitä. Sydämen vajaatoiminta itsessään edustaa lopullista yhteistä reittiä vastauksena geneettisiin ja/tai ympäristövaikutuksiin. Selkeä geneettinen tunnistaminen voi vaikuttaa positiivisesti potilaan hoitoon ja siten parantaa ennustetta. Lisäksi geneettisesti indusoidun sydämen vajaatoiminnan patogeneesin ymmärtäminen molekyylitasolla voi johtaa tiettyjen yksittäisten sydämen vajaatoiminnan hoitojen kehittämiseen tulevaisuudessa.

Ihmissydän käyttää suuria määriä aminohappoja (AA) sekä sydänlihaksen proteiinikierron että energia-aineenvaihdunnan säätelijöinä, mutta käyttää vain vähän AA:ita substraatteina suorassa energiantuotannossa. Sydämen riippuvuus AA:ista lisääntyy sydämen vajaatoiminnan aikana, koska sydänlihaksen anabolinen aktiivisuus on korkea. kardiomyosyyttien energiapula. Kammion seinämän anabolista aktiivisuutta indusoi sekä korkea kammiopaine että sydänlihaksen substraatin siirtyminen rasvahappohapetuksesta (FAOX) glukoosihapetukseen (GLUOX).

Erilaisia ​​mekanismeja saattaa toimia CHF:n aikana valtimoiden AA:iden heikentämiseksi, mukaan lukien riittämätön proteiinin ja energian saanti, kehon AA:n liikakäyttö, erityisesti hypermetabolisissa tiloissa, sydämen ja keuhkojen lisääntynyt uudelleenmuotoilu ja lopulta patogeenisen suolistoflooran kehittyminen. Valtimoiden AA-tasojen ymmärtäminen voi olla hyödyllistä ymmärtääksesi, uhkaavatko alhaiset AA:t sydämen anabolista toimintaa ja jäljellä olevaa sydämen energiantuotannon kapasiteettia, ja se voi lisäksi antaa meille mahdollisuuden korjata muuttuneita AA-arvoja ruokavalion ja/tai tiettyjen vapaiden AA:iden täydentämisen avulla.

Välttämättömien AA:iden väheneminen CHF-potilailla osoittaa sairauden vakavuuteen liittyvää valtimotasojen laskua ei-välttämättömissä (ja välttämättömässä metioniinissa) AA:ssa, joilla on suurin vaikutus sydänlihaksen energetiikkaan, antioksidanttikykyyn ja sydänlihaksen proteiinien uusiutumiseen.

Kalsiumkiertoproteiini ja sydämen vajaatoiminta Ca2+-riippuvainen signalointi on erittäin säädeltyä sydänlihassoluissa ja määrittää sydänlihaksen supistumisvoiman. Ca2+-pyöräily tarkoittaa solunsisäisen Ca2+:n vapautumista ja takaisinottoa, mikä ajaa lihasten supistumista ja rentoutumista sydämen vajaatoiminnassa. Ca2+-kierto muuttuu perusteellisesti, mikä johtaa heikentyneeseen supistumiskykyyn ja kuolemaan johtaviin sydämen rytmihäiriöihin. Ca2+-kierron keskeiset viat ilmenevät sarkoplasmisen retikulumin (SR), Ca2+-varastoelimen tasolla lihaksessa. Virheet Ca2+-kiertoproteiinien, mukaan lukien ryanodiinireseptori 2:n (RyR2), sydämen Ca2+-vapautuskanavan makromolekyylikompleksien ja sarkoplasmisen/endoplasmisen retikulumin Ca2+ ATPaasi2a:n (SERCA2a) säätelyssä, vaikuttavat sydämen vajaatoimintaan.

Sydämen ryanodiinireseptorin (RyR2) fosfopaikan S2808 fosforylaatiolla on sydämen vajaatoiminnan (HF) tunnusmerkki ja se on tärkeä välittäjä sydämen fysiologisessa taistele tai pakene -vasteessa. Tämän hypoteesin tueksi hiiret, jotka eivät kyenneet läpikäymään fosforylaatiota RyR2-S2808:ssa (S2808A), suojautuivat merkittävästi HF:ltä ja niillä oli tylsä ​​vaste adrenergiseen stimulaatioon.