Aminosyrors och genetiska störningar i patogenes av hjärtsvikt

Hjärtsvikt (HF) är ett ständigt växande folkhälsoproblem. För närvarande är nästan 40 miljoner människor drabbade av hjärtsvikt världen över. Enligt Världshälsoorganisationen (WHO) är hjärt-kärlsjukdomar den största dödsorsaken globalt. I utvecklade länder är förekomsten av hjärtsvikt cirka 1-2 % av den vuxna befolkningen. I Egypten representerar prevalensen av HF med bevarad ejektionsfraktion cirka 34,2 % medan hjärtsvikt med reducerad ejektionsfraktion representerar 65,8 % av totala hjärtsviktsfall.

Ett brett spektrum av hjärtsjukdomar, ärftliga sjukdomar och systematiska sjukdomar kan leda till hjärtsvikt. Situationen är ännu mer komplex, eftersom hjärtsvikt kan ha blandade etiologier. Hjärtsvikt i sig representerar en sista vanlig väg som svar på genetiska och/eller miljöpåverkan. En tydlig genetisk identifiering kan positivt påverka patientbehandlingen och därmed förbättra prognosen. Dessutom kan förståelse av patogenesen av genetiskt inducerad hjärtsvikt på molekylär nivå leda till utvecklingen av specifika individuella hjärtsviktsterapier i framtiden.

Det mänskliga hjärtat använder stora mängder aminosyror (AA) som regulatorer av både myokardiets proteinomsättning och energimetabolism, men använder få AA som substrat för direkt energiproduktion. Hjärtats beroende av AA ökar vid hjärtsvikt på grund av hög anabol aktivitet i myokardiet och energibrist i kardiomyocyter. Ventrikelväggens anabola aktivitet induceras av både höga nivåer av kammartryck och ett myokardiskt substratskifte från fettsyraoxidation (FAOX) till glukosoxidation (GLUOX).

Olika mekanismer kan potentiellt fungera under CHF för att försämra arteriell AA, inklusive otillräckligt protein-energiintag, kropps AA överkonsumtion, särskilt i hypermetaboliska tillstånd, ökad ombyggnadsaktivitet av hjärtat och lungan och slutligen utvecklingen av patogen tarmflora. Att förstå arteriella AA-nivåer kan vara användbart för att förstå om hjärtats anabola aktivitet och återstående hjärtkapacitet för energiproduktion hotas av låga AA-värden och kan dessutom tillåta oss att korrigera förändrade AA genom diet och/eller tillskott av specifika fria AA.

En minskning av essentiella AA hos CHF-patienter visar den sjukdomsallvarlighetsrelaterade minskningen av arteriella nivåer av dessa icke-essentiella (och essentiella metionin) AA:er med störst inverkan på myokardiets energi, antioxidativ kapacitet och myokardproteinremodellering.

Kalciumcykliskt protein och hjärtsvikt Ca2+-beroende signalering är starkt reglerad i kardiomyocyter och bestämmer kraften i hjärtmuskelkontraktionen. Ca2+ cykling hänvisar till frisättning och återupptag av intracellulär Ca2+ som driver muskelkontraktion och avslappning i sviktande hjärtan. Ca2+ cykling är djupt förändrad, vilket resulterar i försämrad kontraktilitet och dödliga hjärtarytmier. De viktigaste defekterna i Ca2+-cykling uppstår på nivån av det sarkoplasmatiska retikulumet (SR), en Ca2+-lagringsorganell i muskeln. Defekter i regleringen av Ca2+-cirkulerande proteiner inklusive ryanodinreceptorn 2 (RyR2), en kardiell Ca2+-frisättningskanal makromolekylära komplex och det sarkoplasmatiska/endoplasmatiska retikulum Ca2+ ATPase2a (SERCA2a) bidrar till hjärtsvikt.

Fosforylering av hjärtryanodreceptorn (RyR2) fosfosäte S2808 har ett kännetecken för hjärtsvikt (HF) och en kritisk mediator för hjärtats fysiologiska kamp eller flykt-svar. Till stöd för denna hypotes var möss som inte kunde genomgå fosforylering vid RyR2-S2808 (S2808A) signifikant skyddade mot HF och visade ett trubbigt svar på adrenerg stimulering.