Rollen til aminosyrer og genetisk lidelse i patogenese av hjertesvikt

Hjertesvikt (HF) er et stadig voksende folkehelseproblem. For tiden er nesten 40 millioner mennesker rammet av hjertesvikt over hele verden. Ifølge Verdens helseorganisasjon (WHO) er hjerte- og karsykdommer nummer én årsak til dødsfall globalt. I utviklede land er forekomsten av hjertesvikt omtrent 1-2 % av den voksne befolkningen. I Egypt representerer prevalensen av HF med bevart ejeksjonsfraksjon omtrent 34,2 %, mens hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon representerer 65,8 % av totale hjertesvikttilfeller.

Et bredt spekter av hjertesykdommer, arvelige lidelser og systematiske sykdommer kan føre til hjertesvikt. Situasjonen er enda mer kompleks, ettersom hjertesvikt kan ha blandede etiologier. Hjertesvikt i seg selv representerer en endelig felles vei som respons på genetiske og/eller miljømessige påvirkninger. En klar genetisk identifikasjon kan positivt påvirke pasientbehandlingen og dermed forbedre prognosen. Dessuten kan det å forstå patogenesen av genetisk indusert hjertesvikt på molekylært nivå føre til utvikling av spesifikke individuelle hjertesviktterapier i fremtiden.

Menneskets hjerte bruker store mengder aminosyrer (AA-er) som regulatorer av både myokardproteinomsetning og energimetabolisme, men bruker få AA-er som substrater for direkte energiproduksjon. Hjertets avhengighet av AA-er øker under hjertesvikt på grunn av høy myokard-anabol aktivitet og kardiomyocytt energimangel. Anabole aktiviteten til ventrikkelveggen induseres av både høye nivåer av ventrikkeltrykk og et myokardialt substratskifte fra fettsyreoksidasjon (FAOX) til glukoseoksidasjon (GLUOX).

Ulike mekanismer kan potensielt virke under CHF for å svekke arterielle AA-er, inkludert utilstrekkelig protein-energiinntak, kropps-AA-overforbruk, spesielt i hypermetabolske tilstander, økt remodelleringsaktivitet av hjertet og lungene og til slutt utviklingen av patogen tarmflora. Å forstå arterielle AA-nivåer kan være nyttig for å forstå om hjertets anabole aktivitet og gjenværende hjertekapasitet for energiproduksjon trues av lave AA-er og kan dessuten tillate oss å korrigere endrede AA-er gjennom diett og/eller tilskudd av spesifikke frie AA-er.

En reduksjon i essensielle AA-er hos CHF-pasienter viser sykdoms-alvorlighetsrelatert nedgang i arterielle nivåer av de ikke-essensielle (og essensielle metionin-) AA-ene med størst innvirkning på myokardenergetikk, antioksidativ kapasitet og myokardproteinremodellering.

Kalsiumsyklusprotein og hjertesvikt Ca2+-avhengig signalering er sterkt regulert i kardiomyocytter og bestemmer kraften til hjertemuskelsammentrekningen. Ca2+ sykling refererer til frigjøring og gjenopptak av intracellulær Ca2+ som driver muskelsammentrekning og avslapning i sviktende hjerter. Ca2+-sykling er dypt endret, noe som resulterer i nedsatt kontraktilitet og fatale hjertearytmier. De viktigste defektene i Ca2+-syklus oppstår på nivået av det sarkoplasmatiske retikulum (SR), en Ca2+-lagringsorganell i muskel. Defekter i reguleringen av Ca2+ syklusproteiner inkludert ryanodinreseptoren 2 (RyR2), en kardial Ca2+ frigjøringskanal makromolekylære komplekser og det sarkoplasmatiske/endoplasmatiske retikulum Ca2+ ATPase2a (SERCA2a) bidrar til hjertesvikt.

Fosforylering av hjerte-ryanodinreseptoren (RyR2) fosfosete S2808 har kjennetegn på hjertesvikt (HF) og en kritisk mediator for hjertets fysiologiske kamp-eller-flukt-respons. Til støtte for denne hypotesen ble mus som ikke var i stand til å gjennomgå fosforylering ved RyR2-S2808 (S2808A) betydelig beskyttet mot HF og viste en stump respons på adrenerg stimulering.