Rôle des acides aminés et des troubles génétiques dans la pathogenèse de l'insuffisance cardiaque

L'insuffisance cardiaque (IC) est un problème de santé publique en constante augmentation. Actuellement, près de 40 millions de personnes sont touchées par l'insuffisance cardiaque dans le monde. Selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS), les maladies cardiovasculaires sont la première cause de décès dans le monde. Dans les pays développés, la prévalence de l'insuffisance cardiaque est d'environ 1 à 2 % de la population adulte. En Égypte, la prévalence de l'IC avec fraction d'éjection préservée représente environ 34,2 % tandis que l'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection réduite représente 65,8 % du total des cas d'insuffisance cardiaque.

Un large éventail de maladies cardiaques, de troubles héréditaires et de maladies systémiques peuvent entraîner une insuffisance cardiaque. La situation est d'autant plus complexe que l'insuffisance cardiaque peut avoir des étiologies mixtes. L'insuffisance cardiaque elle-même représente une dernière voie commune en réponse à des influences génétiques et/ou environnementales. Une identification génétique claire peut influencer positivement le traitement du patient et, par conséquent, améliorer le pronostic. En outre, la compréhension de la pathogenèse de l'insuffisance cardiaque d'origine génétique à son niveau moléculaire pourrait conduire à l'avenir au développement de thérapies individuelles spécifiques pour l'insuffisance cardiaque.

Le cœur humain utilise de grandes quantités d'acides aminés (AA) comme régulateurs du renouvellement des protéines du myocarde et du métabolisme énergétique, mais utilise peu d'AA comme substrats pour la production directe d'énergie. La dépendance du cœur aux AA augmente pendant l'insuffisance cardiaque en raison de l'activité anabolique élevée du myocarde et déficit énergétique des cardiomyocytes. L'activité anabolique de la paroi ventriculaire est induite à la fois par des niveaux élevés de pression ventriculaire et un déplacement du substrat myocardique de l'oxydation des acides gras (FAOX) à l'oxydation du glucose (GLUOX).

Divers mécanismes peuvent potentiellement fonctionner pendant l'ICC pour altérer les AA artériels, y compris un apport protéique-énergétique inadéquat, une surconsommation corporelle d'AA, en particulier dans les états hypermétaboliques, une activité de remodelage accrue du cœur et des poumons et enfin, le développement d'une flore intestinale pathogène. Comprendre les niveaux d'AA artériels pourrait être utile pour comprendre si l'activité anabolique du cœur et la capacité cardiaque restante de production d'énergie sont menacées par de faibles AA et pourraient en outre nous permettre de corriger les AA altérés par l'alimentation et/ou la supplémentation en AA libres spécifiques.

Une réduction des AA essentiels chez les sujets atteints d'ICC montre le déclin lié à la gravité de la maladie des niveaux artériels de ces AA non essentiels (et essentiels à la méthionine) ayant le plus grand impact sur l'énergétique du myocarde, la capacité anti-oxydante et le remodelage des protéines myocardiques.

Calcium cycling protein et insuffisance cardiaque La signalisation dépendante du Ca2+ est hautement régulée dans les cardiomyocytes et détermine la force de contraction du muscle cardiaque. Le cycle du Ca2+ fait référence à la libération et à la recapture du Ca2+ intracellulaire qui entraîne la contraction et la relaxation musculaire dans les cœurs défaillants. Le cycle du Ca2+ est profondément altéré, entraînant une altération de la contractilité et des arythmies cardiaques mortelles. Les principaux défauts du cycle du Ca2+ se produisent au niveau du réticulum sarcoplasmique (SR), un organite de stockage du Ca2+ dans le muscle. Des défauts dans la régulation des protéines du cycle Ca2+, y compris le récepteur 2 de la ryanodine (RyR2), un complexe macromoléculaire de canal de libération cardiaque du Ca2+ et le réticulum sarcoplasmique/endoplasmique Ca2+ ATPase2a (SERCA2a) contribuent à l'insuffisance cardiaque.

La phosphorylation du phosphosite S2808 du récepteur cardiaque de la ryanodine (RyR2) est caractéristique de l'insuffisance cardiaque (HF) et est un médiateur essentiel de la réponse physiologique de combat ou de fuite du cœur. À l'appui de cette hypothèse, les souris incapables de subir une phosphorylation à RyR2-S2808 (S2808A) étaient significativement protégées contre HF et affichaient une réponse émoussée à la stimulation adrénergique.