Rola aminokwasów i zaburzeń genetycznych w patogenezie niewydolności serca

Niewydolność serca (HF) jest stale narastającym problemem zdrowia publicznego. Obecnie prawie 40 milionów ludzi na całym świecie cierpi na niewydolność serca. Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) choroby układu krążenia są główną przyczyną zgonów na całym świecie. W krajach rozwiniętych częstość występowania niewydolności serca wynosi około 1-2% dorosłej populacji. W Egipcie częstość występowania NS z zachowaną frakcją wyrzutową stanowi około 34,2%, podczas gdy niewydolność serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową stanowi 65,8% wszystkich przypadków niewydolności serca.

Szeroka gama chorób serca, zaburzeń dziedzicznych i chorób ogólnoustrojowych może powodować niewydolność serca. Sytuacja jest jeszcze bardziej złożona, ponieważ niewydolność serca może mieć mieszaną etiologię. Sama niewydolność serca stanowi ostateczną wspólną ścieżkę odpowiedzi na wpływy genetyczne i/lub środowiskowe. Wyraźna identyfikacja genetyczna może pozytywnie wpłynąć na leczenie pacjenta, a tym samym poprawić rokowanie. Poza tym zrozumienie patogenezy genetycznie uwarunkowanej niewydolności serca na poziomie molekularnym może w przyszłości doprowadzić do opracowania specyficznych, indywidualnych terapii niewydolności serca.

Ludzkie serce wykorzystuje duże ilości aminokwasów (AA) jako regulatory zarówno metabolizmu białek mięśnia sercowego, jak i metabolizmu energetycznego, ale wykorzystuje niewiele AA jako substratów do bezpośredniej produkcji energii. Zależność serca od AA zwiększa się podczas niewydolności serca z powodu dużej aktywności anabolicznej mięśnia sercowego i niedobór energii kardiomiocytów. Aktywność anaboliczna ściany komory jest indukowana zarówno wysokim poziomem ciśnienia komorowego, jak i zmianą substratu mięśnia sercowego z utleniania kwasów tłuszczowych (FAOX) na utlenianie glukozy (GLUOX).

Potencjalnie różne mechanizmy mogą działać podczas CHF w celu upośledzenia tętniczych AA, w tym niewystarczające spożycie białka i energii, nadmierne spożycie AA w organizmie, szczególnie w stanach hipermetabolicznych, zwiększona aktywność przebudowy serca i płuc, a wreszcie rozwój patogennej flory jelitowej. Zrozumienie poziomów AA w tętnicach może być przydatne do zrozumienia, czy aktywność anaboliczna serca i pozostała zdolność serca do produkcji energii są zagrożone przez niskie AA, a ponadto może pozwolić nam skorygować zmienione AA poprzez dietę i/lub suplementację określonych wolnych AA.

Zmniejszenie niezbędnych AA u pacjentów z CHF pokazuje związany z ciężkością choroby spadek poziomów tętniczych tych nieistotnych (i niezbędnych metioniny) AA, które mają największy wpływ na energetykę mięśnia sercowego, zdolność antyoksydacyjną i przebudowę białek mięśnia sercowego.

Białko o obiegu wapnia i niewydolność serca Zależna od Ca2+ sygnalizacja jest silnie regulowana w kardiomiocytach i określa siłę skurczu mięśnia sercowego. Cykl Ca2+ odnosi się do uwalniania i ponownego wychwytu wewnątrzkomórkowego Ca2+, który napędza skurcze i rozluźnienie mięśni w niewydolnym sercu. Cykl Ca2+ jest głęboko zmieniony, co powoduje upośledzenie kurczliwości i śmiertelne zaburzenia rytmu serca. Kluczowe defekty cyklu Ca2+ występują na poziomie retikulum sarkoplazmatycznego (SR), organelli magazynującej Ca2+ w mięśniach. Defekty w regulacji białek cyklicznych Ca2+, w tym receptora rianodyny 2 (RyR2), sercowego kanału uwalniania Ca2+ kompleksów makrocząsteczkowych oraz siateczki sarkoplazmatycznej/endoplazmatycznej ATPazy2a Ca2+ (SERCA2a) przyczyniają się do niewydolności serca.

Fosforylacja sercowego receptora rianodyny (RyR2) fosfo-miejsca S2808 ma cechę charakterystyczną niewydolności serca (HF) i krytycznego mediatora fizjologicznej reakcji serca na walkę lub ucieczkę. Na poparcie tej hipotezy myszy niezdolne do fosforylacji w RyR2-S2808 (S2808A) były znacząco chronione przed HF i wykazywały tępą odpowiedź na stymulację adrenergiczną.