Aminosyrers og genetiske lidelses rolle i patogenese af hjertesvigt

Hjertesvigt (HF) er et konstant voksende folkesundhedsproblem. I øjeblikket er næsten 40 millioner mennesker ramt af hjertesvigt på verdensplan. Ifølge Verdenssundhedsorganisationen (WHO) er hjerte-kar-sygdomme den største dødsårsag på verdensplan. I udviklede lande er forekomsten af ​​hjertesvigt cirka 1-2% af den voksne befolkning. I Egypten repræsenterer prævalensen af ​​HF med bevaret ejektionsfraktion omkring 34,2 %, mens hjertesvigt med reduceret ejektionsfraktion repræsenterer 65,8 % af de samlede hjertesvigtstilfælde.

En bred vifte af hjertesygdomme, arvelige lidelser og systematiske sygdomme kan resultere i hjertesvigt. Situationen er endnu mere kompleks, da hjertesvigt kan have blandede ætiologier. Hjertesvigt i sig selv repræsenterer en sidste fælles vej som reaktion på genetiske og/eller miljømæssige påvirkninger. En klar genetisk identifikation kan positivt påvirke patientbehandlingen og dermed forbedre prognosen. Desuden kan forståelsen af ​​patogenesen af ​​genetisk induceret hjertesvigt på det molekylære niveau føre til udviklingen af ​​specifikke individuelle hjertesvigtsterapier i fremtiden.

Det menneskelige hjerte bruger store mængder aminosyrer (AA'er) som regulatorer af både myokardiets proteinomsætning og energimetabolisme, men bruger få AA'er som substrater til direkte energiproduktion. Hjertets afhængighed af AA'er øges under hjertesvigt på grund af høj myokardieanabolske aktivitet og kardiomyocytenergimangel. Anabolsk aktivitet af ventrikelvæggen induceres af både høje niveauer af ventrikulært tryk og et myokardiesubstratskifte fra fedtsyreoxidation (FAOX) til glucoseoxidation (GLUOX).

Forskellige mekanismer kan potentielt virke under CHF for at forringe arterielle AA'er, herunder utilstrækkeligt protein-energiindtag, krops AA-overforbrug, især i hypermetaboliske tilstande, øget ombygningsaktivitet af hjertet og lungerne og endelig udviklingen af ​​patogen tarmflora. At forstå arterielle AA-niveauer kan være nyttigt for at forstå, om hjertets anabolske aktivitet og den resterende hjertekapacitet i energiproduktionen er truet af lave AA'er og kan desuden give os mulighed for at korrigere ændrede AA'er gennem diæt og/eller tilskud af specifikke frie AA'er.

En reduktion i essentielle AA'er hos CHF-patienter viser det sygdomssværhedsrelaterede fald i arterielle niveauer af de ikke-essentielle (og essentielle methionin) AA'er med den største indvirkning på myokardiets energi, antioxidativ kapacitet og myokardieproteinomdannelse.

Calcium-cyklusprotein og hjertesvigt Ca2+-afhængig signalering er stærkt reguleret i kardiomyocytter og bestemmer kraften af ​​hjertemuskelkontraktion. Ca2+ cykling refererer til frigivelse og genoptagelse af intracellulær Ca2+, der driver muskelsammentrækning og afslapning i svigtende hjerter. Ca2+ cyklus er dybt ændret, hvilket resulterer i nedsat kontraktilitet og fatale hjertearytmier. De vigtigste defekter i Ca2+ cykling forekommer på niveauet af det sarkoplasmatiske reticulum (SR), en Ca2+ lagringsorganel i muskler. Defekter i reguleringen af ​​Ca2+-cyklusproteiner, herunder ryanodinreceptoren 2 (RyR2), en kardiel Ca2+-frigivelseskanal makromolekylære komplekser og det sarkoplasmatiske/endoplasmatiske reticulum Ca2+ ATPase2a (SERCA2a) bidrager til hjertesvigt.

Fosforylering af hjerteryanodinreceptoren (RyR2) phospho-site S2808 har et kendetegn for hjertesvigt (HF) og en kritisk mediator for hjertets fysiologiske kamp- eller flugtrespons. Til støtte for denne hypotese blev mus, der ikke var i stand til at gennemgå phosphorylering ved RyR2-S2808 (S2808A), signifikant beskyttet mod HF og udviste en stump respons på adrenerg stimulering.