Роль аминокислот и генетических нарушений в патогенезе сердечной недостаточности

Сердечная недостаточность (СН) является постоянно растущей проблемой общественного здравоохранения. В настоящее время почти 40 миллионов человек во всем мире страдают от сердечной недостаточности. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), сердечно-сосудистые заболевания являются причиной смерти номер один во всем мире. В развитых странах распространенность сердечной недостаточности составляет примерно 1-2% взрослого населения. В Египте распространенность СН с сохраненной фракцией выброса составляет около 34,2%, в то время как сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса составляет 65,8% от общего числа случаев сердечной недостаточности.

Широкий спектр сердечных заболеваний, наследственных заболеваний и систематических заболеваний может привести к сердечной недостаточности. Ситуация еще более сложная, так как сердечная недостаточность может иметь смешанную этиологию. Сердечная недостаточность сама по себе представляет собой конечный общий путь в ответ на генетические и/или экологические влияния. Четкая генетическая идентификация может положительно повлиять на лечение пациента и тем самым улучшить прогноз. Кроме того, понимание патогенеза генетически обусловленной сердечной недостаточности на молекулярном уровне может привести в будущем к разработке специфических индивидуальных методов лечения сердечной недостаточности.

Человеческое сердце использует большое количество аминокислот (АК) в качестве регуляторов обмена белков миокарда и энергетического метаболизма, но использует небольшое количество АК в качестве субстратов для прямого производства энергии. Зависимость сердца от АК возрастает во время сердечной недостаточности из-за высокой анаболической активности миокарда и дефицит энергии кардиомиоцитов. Анаболическая активность стенки желудочка индуцируется как высоким уровнем желудочкового давления, так и сдвигом миокардиального субстрата с окисления жирных кислот (FAOX) на окисление глюкозы (GLUOX).

Различные механизмы потенциально могут действовать во время ХСН для нарушения артериальных АК, включая неадекватное потребление белка и энергии, избыточное потребление АК организмом, особенно при гиперметаболических состояниях, повышенную ремоделирующую активность сердца и легких и, наконец, развитие патогенной кишечной флоры. Понимание артериальных уровней АК может быть полезным, чтобы понять, угрожают ли анаболической активности сердца и оставшейся способности сердца вырабатывать энергию низкие уровни АК, и, кроме того, это может позволить нам скорректировать измененные АК с помощью диеты и/или добавления определенных свободных АК.

Снижение уровня незаменимых АК у пациентов с ХСН показывает связанное с тяжестью заболевания снижение артериального уровня тех заменимых (и незаменимых метиониновых) АК, которые оказывают наибольшее влияние на энергетику миокарда, антиоксидантную способность и ремоделирование белков миокарда.

Белок, вращающий кальций, и сердечная недостаточность Ca2+-зависимая передача сигналов в высокой степени регулируется в кардиомиоцитах и ​​определяет силу сокращения сердечной мышцы. Цикл Ca2+ относится к высвобождению и обратному поглощению внутриклеточного Ca2+, который вызывает сокращение и расслабление мышц при сердечной недостаточности. Цикл Ca2+ сильно изменяется, что приводит к нарушению сократительной способности и фатальным сердечным аритмиям. Ключевые дефекты цикла Ca2+ происходят на уровне саркоплазматического ретикулума (SR), органеллы хранения Ca2+ в мышцах. Дефекты в регуляции циклических белков Ca2+, включая рианодиновый рецептор 2 (RyR2), макромолекулярные комплексы сердечного канала высвобождения Ca2+ и саркоплазматический/эндоплазматический ретикулум Ca2+ ATPase2a (SERCA2a), способствуют развитию сердечной недостаточности.

Фосфорилирование фосфо-сайта S2808 сердечного рианодинового рецептора (RyR2) имеет отличительный признак сердечной недостаточности (HF) и является критическим медиатором физиологической реакции сердца на борьбу или бегство. В поддержку этой гипотезы мыши, не способные к фосфорилированию RyR2-S2808 (S2808A), были значительно защищены от HF и демонстрировали притупленный ответ на адренергическую стимуляцию.