Ruolo degli aminoacidi e della malattia genetica nella patogenesi dell'insufficienza cardiaca

L'insufficienza cardiaca (HF) è un problema di salute pubblica in continua crescita. Attualmente, quasi 40 milioni di persone sono affette da insufficienza cardiaca in tutto il mondo. Secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), le malattie cardiovascolari sono la prima causa di morte a livello globale. Nei paesi sviluppati, la prevalenza dell'insufficienza cardiaca è di circa l'1-2% della popolazione adulta. In Egitto, la prevalenza di scompenso cardiaco con frazione di eiezione preservata rappresenta circa il 34,2% mentre l'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta rappresenta il 65,8% dei casi totali di scompenso cardiaco.

Un'ampia gamma di malattie cardiache, malattie ereditarie e malattie sistematiche può causare insufficienza cardiaca. La situazione è ancora più complessa, in quanto l'insufficienza cardiaca può avere eziologie miste. Lo stesso scompenso cardiaco rappresenta un percorso finale comune in risposta alle influenze genetiche e/o ambientali. Una chiara identificazione genetica può influenzare positivamente il trattamento del paziente e, quindi, migliorare la prognosi. Inoltre, la comprensione della patogenesi dell'insufficienza cardiaca geneticamente indotta a livello molecolare potrebbe portare allo sviluppo di specifiche terapie individuali per l'insufficienza cardiaca in futuro.

Il cuore umano utilizza grandi quantità di amminoacidi (AA) come regolatori sia del turnover delle proteine ​​del miocardio che del metabolismo energetico, ma utilizza pochi AA come substrati per la produzione diretta di energia. La dipendenza del cuore dagli AA aumenta durante l'insufficienza cardiaca a causa dell'elevata attività anabolica del miocardio e carenza di energia dei cardiomiociti. L'attività anabolica della parete del ventricolo è indotta sia da alti livelli di pressione ventricolare che da uno spostamento del substrato miocardico dall'ossidazione degli acidi grassi (FAOX) all'ossidazione del glucosio (GLUOX).

Vari meccanismi possono potenzialmente operare durante la CHF per compromettere gli AA arteriosi, tra cui un inadeguato apporto proteico-energetico, un consumo eccessivo di AA nel corpo, in particolare negli stati ipermetabolici, una maggiore attività di rimodellamento del cuore e del polmone e, infine, lo sviluppo della flora intestinale patogena. Comprendere i livelli arteriosi di AA potrebbe essere utile per capire se l'attività anabolica del cuore e la residua capacità cardiaca di produzione di energia sono minacciate da bassi AA e inoltre può permetterci di correggere gli AA alterati attraverso la dieta e/o l'integrazione di specifici AA liberi.

Una riduzione degli AA essenziali nei soggetti CHF mostra il declino correlato alla gravità della malattia dei livelli arteriosi di quegli AA non essenziali (e della metionina essenziale) con il maggiore impatto sull'energetica del miocardio, sulla capacità antiossidante e sul rimodellamento delle proteine ​​del miocardio.

La segnalazione delle proteine ​​del ciclo del calcio e dell'insufficienza cardiaca Ca2+-dipendente è altamente regolata nei cardiomiociti e determina la forza della contrazione del muscolo cardiaco. Il ciclo del Ca2+ si riferisce al rilascio e alla ricaptazione del Ca2+ intracellulare che guida la contrazione e il rilassamento muscolare nei cuori indeboliti. Il ciclo del Ca2+ è profondamente alterato, con conseguente compromissione della contrattilità e aritmie cardiache fatali. I principali difetti nel ciclo del Ca2+ si verificano a livello del reticolo sarcoplasmatico (SR), un organello di deposito del Ca2+ nel muscolo. I difetti nella regolazione delle proteine ​​cicliche del Ca2+, tra cui il recettore 2 della rianodina (RyR2), un complesso macromolecolare del canale di rilascio del Ca2+ cardiaco e il reticolo sarcoplasmatico/endoplasmatico Ca2+ ATPasi2a (SERCA2a) contribuiscono all'insufficienza cardiaca.

La fosforilazione del sito fosforilatorio S2808 del recettore della rianodina cardiaca (RyR2) ha un segno distintivo dell'insufficienza cardiaca (HF) e un mediatore critico della risposta fisiologica di lotta o fuga del cuore. A sostegno di questa ipotesi, i topi incapaci di subire la fosforilazione a RyR2-S2808 (S2808A) erano significativamente protetti contro l'HF e mostravano una risposta attenuata alla stimolazione adrenergica.