De rol van aminozuren en genetische stoornissen bij de pathogenese van hartfalen

Hartfalen (HF) is een voortdurend groeiend probleem voor de volksgezondheid. Momenteel worden wereldwijd bijna 40 miljoen mensen getroffen door hartfalen. Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) zijn hart- en vaatziekten wereldwijd doodsoorzaak nummer één. In ontwikkelde landen is de prevalentie van hartfalen ongeveer 1-2% van de volwassen bevolking. In Egypte vertegenwoordigt de prevalentie van HF met behouden ejectiefractie ongeveer 34,2%, terwijl hartfalen met verminderde ejectiefractie 65,8% vertegenwoordigt van het totale aantal gevallen van hartfalen.

Een breed scala aan hartaandoeningen, erfelijke aandoeningen en systematische ziekten kan leiden tot hartfalen. De situatie is zelfs nog complexer, aangezien hartfalen gemengde etiologieën kan hebben. Hartfalen zelf vertegenwoordigt een laatste gemeenschappelijke reactie op genetische en/of omgevingsinvloeden. Een duidelijke genetische identificatie kan de behandeling van de patiënt positief beïnvloeden en daarmee de prognose verbeteren. Bovendien kan het begrijpen van de pathogenese van genetisch geïnduceerd hartfalen op moleculair niveau leiden tot de ontwikkeling van specifieke individuele therapieën voor hartfalen in de toekomst.

Het menselijk hart gebruikt grote hoeveelheden aminozuren (AA's) als regulatoren van zowel de eiwitomzet van het myocard als het energiemetabolisme, maar gebruikt weinig AA's als substraten voor directe energieproductie. De afhankelijkheid van het hart van AA's neemt toe tijdens hartfalen vanwege de hoge anabole activiteit van het myocard en energietekort in cardiomyocyten. Anabole activiteit van de ventrikelwand wordt geïnduceerd door zowel hoge niveaus van ventriculaire druk als een verschuiving van het myocardsubstraat van vetzuuroxidatie (FAOX) naar glucoseoxidatie (GLUOX).

Tijdens CHF kunnen mogelijk verschillende mechanismen in werking treden om arteriële AA's te verslechteren, waaronder onvoldoende eiwit-energie-inname, overconsumptie van AA in het lichaam, vooral in hypermetabolische toestanden, verhoogde hermodelleringsactiviteit van het hart en de longen en ten slotte de ontwikkeling van pathogene darmflora. Het begrijpen van arteriële AA-niveaus kan nuttig zijn om te begrijpen of de anabole activiteit van het hart en de resterende hartcapaciteit van energieproductie worden bedreigd door lage AA's en kan ons bovendien in staat stellen gewijzigde AA's te corrigeren door middel van een dieet en/of suppletie van specifieke vrije AA's.

Een vermindering van essentiële AA's bij CHF-patiënten toont de aan de ziekteernst gerelateerde afname van arteriële niveaus van die niet-essentiële (en essentiële methionine) AA's met de grootste impact op myocard-energetica, anti-oxidatieve capaciteit en hermodellering van myocardeiwitten.

Calciumcyclisch eiwit en hartfalen Ca2+-afhankelijke signalering wordt sterk gereguleerd in cardiomyocyten en bepaalt de kracht van hartspiercontractie. Ca2+-cycli verwijst naar de afgifte en heropname van intracellulair Ca2+ dat spiercontractie en ontspanning in falende harten stimuleert. De Ca2+-cyclus is ingrijpend veranderd, wat resulteert in verminderde contractiliteit en fatale hartritmestoornissen. De belangrijkste defecten in de Ca2+-cyclus treden op op het niveau van het sarcoplasmatisch reticulum (SR), een Ca2+-opslagorganel in spieren. Defecten in de regulatie van Ca2+-cyclische eiwitten, waaronder de ryanodinereceptor 2 (RyR2), een cardiaal Ca2+-afgiftekanaal, macromoleculaire complexen en het sarcoplasmatisch/endoplasmatisch reticulum Ca2+ ATPase2a (SERCA2a), dragen bij aan hartfalen.

Fosforylering van de cardiale ryanodinereceptor (RyR2) fosfo-site S2808 is kenmerkend voor hartfalen (HF) en een kritische bemiddelaar van de fysiologische vecht- of vluchtreactie van het hart. Ter ondersteuning van deze hypothese waren muizen die geen fosforylering konden ondergaan bij RyR2-S2808 (S2808A) significant beschermd tegen HF en vertoonden ze een afgestompte respons op adrenerge stimulatie.