Turvallisuus ja tehokkuus osallistujilla, joilla on metastaattinen BRAF-mutantti melanooma, joita hoidetaan encorafenibillä binimetinibin kanssa tai ilman sitä yhdessä nivolumabin ja pieniannoksisen ipilimuman kanssa (QUAD01)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumus

   1. Osallistujien on oltava allekirjoittaneet ja päivätty IRB/IEC:n hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumuslomake säännösten ja instituutioiden ohjeiden mukaisesti. Tämä on hankittava ennen sellaisten protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, jotka eivät kuulu normaaliin hoitoon.
   2. Osallistujien tulee olla halukkaita ja kyettävä noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitoaikataulua, laboratoriotestejä ja muita tutkimuksen vaatimuksia.
2. Ikä ≥18 vuotta
3. Histologisesti vahvistettu diagnoosi ei-leikkauskelpoisesta tai metastaattisesta melanoomasta
4. BRAFV600E/K-mutaation esiintyminen kasvainkudoksessa määritettynä CLIA-sertifioidussa laboratoriossa
5. Potilaiden on toimitettava arkistoitu biopsiamateriaali, jos sellainen on saatavilla, ja toimitettava tutkimusverinäytteet ennen ensimmäistä annosta. Kymmenelle potilaalle kustakin vaiheen Ib kohortista tehdään uusi biopsia. Nämä ovat ensimmäiset 10, elleivät lääketieteelliset tai yhteiskunnalliset tekijät (esim. COVID19) rajoittaa tutkimusbiopsioiden tekemistä.
6. Potilaiden on oltava yli 6 kuukautta adjuvanttihoidon päättymisestä (jos sellainen on annettu) ja/tai he eivät ole saaneet aiemmin hoitoa metastaattisissa olosuhteissa tai he ovat äskettäin aloittaneet kohdennetun hoidon viimeisen 6 viikon aikana.
7. Aikaisempi sädehoito on oltava saatu päätökseen vähintään 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen antamista.
8. ECOG-suorituskykytila ​​on 0 tai 1. Jos ilmoittautuu vaiheen II ryhmään 1, suoritustila voi olla 0-2.
9. Mitattavissa oleva sairaus TT:llä tai MRI:llä RANO-BM (aivometastaasit) TAI RECIST v1.1 -kriteerien mukaan
10. Sillä on oltava korkean riskin piirteitä, jotka on kuvattu vaiheen II laajenemiskohortissa - JOKO aivometastaaseja, kuten on kuvattu vaiheen II ryhmässä 1, TAI kohonnut LDH/bulky viskeraalinen sairaus, kuten vaiheen II ryhmä 2 on kuvattu.

11. Riittävä luuydin, elinten toiminta ja laboratorioparametrit:

    1. ANC > 1,5 x 109 ¬/L;
    2. Hemoglobiini > 8 g/dl verensiirron kanssa tai ilman;
    3. Verihiutaleet > 100 x 109 ¬/L;
    4. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN, TAI laskettu kreatiniinipuhdistuma > 50 ml/min Cockcroft-Gaultin kaavalla, TAI arvioitu glomerulussuodatusnopeus > 50 ml/min/1,73 m

12. Potilas IS saa käyttää kortikosteroideja, jos se liittyy sairauden rasitukseen ja SAATTAA saada oireenmukaisia ​​aivovaurioita niin kauan kuin säteilyä tai kirurgisia toimenpiteitä ei pidetä kiireellisenä.

    1. Oireisia kallonsisäisiä etäpesäkkeitä voi saada steroideilla, joiden vuorokausiannos on enintään 4 mg deksametasonia tai vastaavaa, joka on vakaa tai pienenee 10 päivää ennen ensimmäistä hoitoa,
    2. sinulla ei ole välitöntä SRT- tai leikkauksen tarvetta (3 viikon sisällä ennen ensimmäistä hoitoa),
    3. joiden suorituskykytila ​​on 0-2 ja
    4. heillä ei ole kokemusta kouristuskohtauksista 10 päivän aikana ennen ensimmäistä hoitoa.
13. Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen seerumin β-HCG-testi seulonnan aikana ennen ensimmäistä annosta
14. Hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee hyväksyä protokollan hyväksymät ehkäisymenetelmät ja olla luovuttamatta munasoluja seulonnasta ennen kuin 30 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
15. Miespotilaiden tulee käyttää erittäin tehokasta tai hyväksyttävää ehkäisyä eikä luovuttaa siittiöitä seulonnasta ennen kuin 90 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
16. Tutkija katsoo, että potilaalla on aloite ja keinot noudattaa suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmaa ja tutkimusmenettelyjä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Tunnettu yliherkkyys tai vasta-aihe tutkimushoidon jollekin aineosalle tai niiden apuaineille.
2. Aiemmat asteen 3-4 haittavaikutukset tai PD-1- tai CTLA-4-estäjän tai BRAF/MEK-inhibiittorihoidon lopettaminen
3. Kyvyttömyys niellä ja säilyttää tutkimushoitoa
4. Ruoansulatuskanavan toiminnan heikkeneminen tai sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa tutkimushoidon imeytymistä (esim. aktiivinen haavainen sairaus; hallitsematon pahoinvointi, oksentelu tai ripuli; imeytymishäiriö; ohutsuolen resektio).
5. Osallistujat, joilla on ei-melanoomaan liittyvä sairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg päivittäisiä prednisonia ekvivalentteja) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaavat annokset > 10 mg prednisonia vuorokaudessa ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole.
6. Osallistujat, joilla on aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus, mukaan lukien ne, jotka ovat vaatineet systeemistä reumahoitoa edellisten 2 vuoden aikana. Osallistujat, joilla on vitiligo, tyypin I diabetes, autoimmuunisairaudesta johtuva jäännös kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa, tai tilat, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta, voivat ilmoittautua.

7. Heikentynyt sydän- ja verisuonisairaus tai kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat:

   1. Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, sepelvaltimon angioplastia tai stentointi) < 6 kuukautta ennen seulontaa
   2. Hoitoa vaativa kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka ≥ 2)
   3. Tunnettu LVEF < 50 % määritettynä MUGA:lla tai ECHO:lla
   4. Hallitsematon verenpaine, joka määritellään jatkuvaksi systoliseksi verenpaineeksi ≥ 150 mmHg tai diastoliseksi verenpaineeksi ≥ 100 mmHg nykyisestä hoidosta huolimatta
   5. Aiemmat tai esiintyneet kliinisesti merkittävät sydämen rytmihäiriöt (mukaan lukien lepobradykardia, hallitsematon eteisvärinä tai hallitsematon kohtauksellinen supraventrikulaarinen takykardia)
   6. Lähtötason QTcF-väli ≥ 480 ms.
8. Toinen maligniteetti, joka vaatii aktiivista hoitoa tai häiritsisi hoidon tehokkuuden arviointia. Osallistujat, joilla on toinen pahanlaatuinen kasvain, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella, ovat kelvollisia.
9. Systeemisten antibioottien jatkuva tai käyttö 2 edeltävän viikon aikana ennen ilmoittautumista
10. Tunnettu akuutti tai krooninen hepatiitti B- tai hepatiitti C -viruksen aiheuttama infektio. Osallistujat, joita hoidetaan parantavalla antiviraalihoidolla, ovat kelpoisia.
11. Tunnettu positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) suhteen, vaikka se olisi täysin immunokompetenssi ART-hoidossa, koska HIV:n vaikutukset immuunivasteeseen nivolumabin ja ipilimumabin yhdistelmälle tai näiden ainutlaatuisesta toksisuuskirjeestä johtuvat. lääkkeitä HIV-potilailla.
12. Aiempi tromboembolinen tapahtuma < 12 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Esimerkkejä tromboembolisista tapahtumista ovat ohimenevä iskemiakohtaus, aivoverenkiertohäiriö, syvä laskimotukos tai keuhkoembolia. Katetriin liittyvää laskimotromboosia ei pidetä tromboembolisena tapahtumana tässä tutkimuksessa, vaikka < 12 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista.
13. Kasviperäisten lisäravinteiden, lääkkeiden tai elintarvikkeiden käyttö, jotka ovat kohtalaisia ​​tai vahvoja sytokromi P450 (CYP) 3A4/5:n estäjiä tai indusoijia ≤ 1 viikko ennen tutkimushoidon aloittamista (kohta 4.5.1).
14. Aiemmat tai nykyiset todisteet RVO:sta tai tämänhetkisistä RVO:n riskitekijöistä (esim. hallitsematon glaukooma tai silmän hypertensio, hyperviskositeetti- tai hyperkoagulaatio-oireyhtymät); verkkokalvon rappeuttava sairaus historiassa.

Vaiheen II ryhmän 1 erityiskriteerit

1. Vaiheen II ryhmä 1 (aivometastaasit): Potilaiden ECOG-status voi olla 0–2 ja IS:n sallitaan käyttää kortikosteroideja, jos ne liittyvät sairauden aiheuttamaan taakkaan, ja SAATTAA olla oireellisia aivovaurioita niin kauan kuin säteilyä tai kirurgista toimenpidettä ei pidetä tarpeellisena. kiireellisesti tarpeen.

1. Oireisia kallonsisäisiä etäpesäkkeitä voi saada steroideilla, joiden vuorokausiannos on enintään 4 mg deksametasonia tai vastaavaa, joka on vakaa tai pienenee 10 päivää ennen ensimmäistä hoitoa,
2. sinulla ei ole välitöntä SRT- tai leikkauksen tarvetta (3 viikon sisällä ennen ensimmäistä hoitoa),
3. heillä ei ole kokemusta kouristuskohtauksista 10 päivän aikana ennen ensimmäistä hoitoa.