Sikkerhed og effekt hos deltagere med metastatisk BRAF-mutant melanom behandlet med encorafenib med og uden binimetinib i kombination med nivolumab og lavdosis Ipilimuma (QUAD01)

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet skriftligt informeret samtykke

   1. Deltagerne skal have underskrevet og dateret en IRB/IEC godkendt skriftlig informeret samtykkeformular i overensstemmelse med lovgivningsmæssige og institutionelle retningslinjer. Dette skal indhentes før udførelse af protokolrelaterede procedurer, der ikke er en del af normal patientpleje.
   2. Deltagerne skal være villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietest og andre krav i undersøgelsen.
2. Alder ≥18 år
3. Histologisk bekræftet diagnose af uoperabelt eller metastatisk melanom
4. Tilstedeværelse af BRAFV600E/K-mutation i tumorvæv som bestemt i et CLIA-certificeret laboratorium
5. Patienter er forpligtet til at indsende arkivbiopsimateriale, hvis det er tilgængeligt, og indsende forskningsblodprøver før første dosis. Ti patienter i hver fase Ib-kohorte vil gennemgå frisk biopsi. Disse vil være de første 10, medmindre medicinske eller samfundsmæssige faktorer (f.eks. COVID19) begrænser forfølgelsen af ​​forskningsbiopsier.
6. Patienter skal være mere end 6 måneder efter afslutning af adjuverende behandling (hvis en sådan er givet) og/eller behandlingsnaive i metastaserende omgivelser eller for nylig have startet målrettet behandling inden for de sidste 6 uger.
7. Forudgående strålebehandling skal være afsluttet mindst 2 uger før studiets lægemiddeladministration.
8. En ECOG Performance Status på 0 eller 1. Hvis du tilmelder dig gruppe 1 i fase II, kan du have præstationsstatus fra 0-2.
9. Målbar sygdom ved CT eller MR pr. RANO-BM (hjernemetastaser) ELLER RECIST v1.1 kriterier
10. Skal have højrisikotræk beskrevet som beskrevet i fase II ekspansionskohorte - ENTEN hjernemetastaser som beskrevet i fase II gruppe 1 ELLER forhøjet LDH/voluminøs visceral sygdom som beskrevet i fase II gruppe 2.

11. Tilstrækkelige knoglemarv, organfunktion og laboratorieparametre:

    1. ANC > 1,5 x 109 ¬/L;
    2. Hæmoglobin > 8 g/dL med eller uden transfusioner;
    3. Blodplade > 100 x 109 ¬/L;
    4. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN, ELLER beregnet kreatininclearance > 50 ml/min ved Cockcroft-Gaults formel, ELLER estimeret glomerulær filtrationshastighed > 50 ml/min/1,73 m

12. Patienten har tilladelse til at tage kortikosteroider, hvis den er relateret til sygdomsbyrden og KAN have symptomatiske hjernelæsioner, så længe stråling eller kirurgisk indgreb ikke anses for at være presserende nødvendigt.

    1. Symptomatiske intrakranielle metastaser kan være på steroider i en samlet daglig dosis på ikke højere end 4 mg dexamethason eller tilsvarende, som er stabil eller aftagende i 10 dage før første behandling.
    2. ikke har noget øjeblikkeligt behov for SRT eller operation (inden for 3 uger før første behandling),
    3. have en præstationsstatus på 0-2 og
    4. har ingen erfaring med anfald inden for 10 dage før første behandling.
13. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have et negativt serum β-HCG testresultat under screening før første dosis
14. Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere protokol-godkendte præventionsmetoder og ikke at donere Ova fra screening før 30 dage efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
15. Mandlige patienter skal bruge prævention, der er yderst effektiv eller acceptabel, og ikke donere sæd fra screening før 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
16. Patienten vurderes af Investigator at have initiativ og midler til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan og undersøgelsesprocedurer.

Ekskluderingskriterier:

1. Kendt overfølsomhed eller kontraindikation over for enhver komponent i undersøgelsesbehandlingen eller deres hjælpestoffer.
2. Tidligere grad 3-4 AE'er eller seponering af PD-1- eller CTLA-4-hæmmerbehandling eller BRAF/MEK-hæmmerterapi
3. Manglende evne til at sluge og fastholde undersøgelsesbehandling
4. Svækkelse af mave-tarmfunktion eller sygdom, som væsentligt kan ændre absorptionen af ​​undersøgelsesbehandling (f.eks. aktiv ulcerøs sygdom; ukontrolleret kvalme, opkastning eller diarré; malabsorptionssyndrom; tyndtarmsresektion).
5. Deltagere med en ikke-melanom-relateret tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af studielægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider og binyresubstitutionsdoser > 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
6. Deltagere med aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom, herunder dem, der har krævet systemiske anti-rheumatiske behandlinger i de foregående 2 år. Deltagere med vitiligo, type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig uden en ekstern trigger, har tilladelse til at tilmelde sig.

7. Nedsat kardiovaskulær funktion eller klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende:

   1. Anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypasstransplantation, koronar angioplastik eller stenting) < 6 måneder før screening
   2. Kongestiv hjertesvigt, der kræver behandling (New York Heart Association Grade ≥ 2)
   3. En kendt LVEF < 50 % som bestemt af MUGA eller ECHO
   4. Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende systolisk blodtryk ≥ 150 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg trods nuværende behandling
   5. Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk signifikante hjertearytmier (inklusive hvilebradykardi, ukontrolleret atrieflimren eller ukontrolleret paroxysmal supraventrikulær takykardi)
   6. Baseline QTcF-interval ≥ 480 ms.
8. Anden malignitet, der kræver aktiv behandling eller ville forstyrre evalueringen af ​​behandlingens effektivitet. Deltagere med en anden malignitet behandlet med helbredende hensigter er kvalificerede.
9. Igangværende eller brug af systemiske antibiotika i de foregående 2 uger før indskrivning
10. Kendt akut eller kronisk infektion med hepatitis B eller hepatitis C virus. Deltagere behandlet med helbredende antiviral terapi er kvalificerede.
11. Kendt historie med testning positiv for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS), selvom det er fuldt immunkompetent på ART - på grund af de ukendte virkninger af HIV på immunresponset på kombineret nivolumab plus ipilimumab eller det unikke toksicitetsspektrum af disse medicin hos patienter med HIV.
12. Anamnese med en tromboembolisk hændelse < 12 uger før start af undersøgelsesbehandling. Eksempler på tromboemboliske hændelser omfatter forbigående iskæmi, cerebrovaskulær ulykke, dyb venetrombose eller lungeemboli. Kateterrelateret venøs trombose anses ikke for at være en tromboembolisk hændelse i dette forsøg, selvom det er < 12 uger før start af undersøgelsesbehandling.
13. Brug af naturlægemidler, medicin eller fødevarer, der er moderate eller stærke hæmmere eller inducere af cytochrom P450 (CYP) 3A4/5 ≤ 1 uge før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen (afsnit 4.5.1).
14. Anamnese eller aktuelle tegn på RVO eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, anamnese med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer); historie med retinal degenerativ sygdom.

Fase II Gruppe 1 Specifikke Kriterier

1. For fase II gruppe 1 (hjernemetastaser): Patienter kan have en ECOG-status på 0-2 og IS har tilladelse til at være på kortikosteroider, hvis de er relateret til sygdomsbyrde og KAN have symptomatiske hjernelæsioner, så længe stråling eller kirurgisk indgreb ikke anses for at være akut nødvendigt.

1. Symptomatiske intrakranielle metastaser kan være på steroider i en samlet daglig dosis på ikke højere end 4 mg dexamethason eller tilsvarende, som er stabil eller aftagende i 10 dage før første behandling.
2. ikke har noget øjeblikkeligt behov for SRT eller operation (inden for 3 uger før første behandling),
3. har ingen erfaring med anfald inden for 10 dage før første behandling.