Veiligheid en werkzaamheid bij deelnemers met gemetastaseerd BRAF-gemuteerd melanoom behandeld met encorafenib met en zonder binimetinib in combinatie met nivolumab en lage dosis ipilimuma (QUAD01)

Inclusiecriteria:

1. Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming

   1. Deelnemers moeten een door de IRB/IEC goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier hebben ondertekend en gedateerd in overeenstemming met regelgevende en institutionele richtlijnen. Dit moet worden verkregen voordat protocolgerelateerde procedures worden uitgevoerd die geen deel uitmaken van de normale zorg voor proefpersonen.
   2. Deelnemers moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelingsschema's, laboratoriumtests en andere vereisten van het onderzoek.
2. Leeftijd ≥18 jaar
3. Histologisch bevestigde diagnose van inoperabel of gemetastaseerd melanoom
4. Aanwezigheid van BRAFV600E/K-mutatie in tumorweefsel zoals bepaald in een CLIA-gecertificeerd laboratorium
5. Patiënten zijn verplicht om archiefbiopsiemateriaal in te dienen, indien beschikbaar, en onderzoeksbloedmonsters in te dienen voorafgaand aan de eerste dosis. Tien patiënten in elk fase Ib-cohort zullen een nieuwe biopsie ondergaan. Dit zijn de eerste 10 tenzij medische of maatschappelijke factoren (bijv. COVID19) beperken het nastreven van onderzoeksbiopten.
6. Patiënten moeten ouder zijn dan 6 maanden na voltooiing van adjuvante therapie (indien gegeven) en/of behandelingsnaïef zijn in de gemetastaseerde setting of recentelijk zijn begonnen met gerichte therapie in de afgelopen 6 weken.
7. Voorafgaande radiotherapie moet ten minste 2 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel zijn voltooid.
8. Een ECOG-prestatiestatus van 0 of 1. Als u zich inschrijft in groep 1 van fase II, kunt u een prestatiestatus hebben van 0-2.
9. Meetbare ziekte door CT of MRI volgens RANO-BM (hersenmetastasen) OF RECIST v1.1 criteria
10. Moet kenmerken met een hoog risico hebben zoals beschreven in fase II-expansiecohort - ofwel hersenmetastasen zoals beschreven in fase II groep 1 OF verhoogde LDH/bulky viscerale ziekte zoals beschreven in fase II groep 2.

11. Adequate beenmerg-, orgaanfunctie- en laboratoriumparameters:

    1. ANC > 1,5 x 109 € /L;
    2. Hemoglobine > 8 g/dL met of zonder transfusies;
    3. Bloedplaatjes > 100 x 109 ¬ /L;
    4. Serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN, OF berekende creatinineklaring > 50 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault, OF geschatte glomerulaire filtratiesnelheid > 50 ml/min/1,73 M

12. Patiënt mag corticosteroïden gebruiken indien gerelateerd aan ziektelast en KAN symptomatische hersenlaesies hebben zolang bestraling of chirurgische ingreep niet dringend noodzakelijk wordt geacht.

    1. Symptomatische intracraniale metastasen kunnen op steroïden zijn met een totale dagelijkse dosis van niet hoger dan 4 mg dexamethason of equivalent die stabiel is of afneemt gedurende 10 dagen voorafgaand aan de eerste behandeling,
    2. geen onmiddellijke behoefte hebben aan SRT of een operatie (binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste behandeling),
    3. een prestatiestatus van 0-2 hebben en
    4. geen epileptische aanvallen hebben gehad in de 10 dagen voorafgaand aan de eerste behandeling.
13. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten een negatief serum β-HCG-testresultaat hebben tijdens de screening voorafgaand aan de eerste dosis
14. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met door het protocol goedgekeurde anticonceptiemethoden en mogen geen eicellen doneren vanaf de screening tot 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
15. Mannelijke patiënten moeten anticonceptie gebruiken die zeer effectief of acceptabel is, en mogen geen sperma van de screening doneren tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
16. De patiënt wordt door de onderzoeker geacht het initiatief en de middelen te hebben om geplande bezoeken, het behandelplan en de onderzoeksprocedures na te leven.

Uitsluitingscriteria:

1. Bekende overgevoeligheid of contra-indicatie voor een onderdeel van de onderzoeksbehandeling of hun hulpstoffen.
2. Eerdere graad 3-4 bijwerkingen, of stopzetting van PD-1- of CTLA-4-remmertherapie, of BRAF/MEK-remmertherapie
3. Onvermogen om te slikken en studiebehandeling vast te houden
4. Aantasting van de gastro-intestinale functie of ziekte die de absorptie van de onderzoeksbehandeling significant kan veranderen (bijv. actieve ulceratieve ziekte; ongecontroleerde misselijkheid, braken of diarree; malabsorptiesyndroom; dunnedarmresectie).
5. Deelnemers met een niet-melanoomgerelateerde aandoening die een systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie vereisen binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
6. Deelnemers met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte, inclusief degenen die in de voorgaande 2 jaar systemische antireumatische therapieën nodig hebben gehad. Deelnemers met vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen zich inschrijven.

7. Verminderde cardiovasculaire functie of klinisch significante cardiovasculaire ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, het volgende:

   1. Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, coronaire bypassoperatie, coronaire angioplastiek of stenting) < 6 maanden voorafgaand aan de screening
   2. Congestief hartfalen dat behandeling vereist (New York Heart Association Graad ≥ 2)
   3. Een bekende LVEF < 50% zoals bepaald door MUGA of ECHO
   4. Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende systolische bloeddruk ≥ 150 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg ondanks huidige therapie
   5. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch significante hartritmestoornissen (waaronder bradycardie in rust, ongecontroleerde atriale fibrillatie of ongecontroleerde paroxismale supraventriculaire tachycardie)
   6. Basislijn QTcF-interval ≥ 480 ms.
8. Tweede maligniteit die actieve behandeling vereist of die de evaluatie van de werkzaamheid van de behandeling zou verstoren. Deelnemers met een in opzet curatief behandelde tweede maligniteit komen in aanmerking.
9. Aanhoudend of gebruik van systemische antibiotica gedurende de voorafgaande 2 weken voorafgaand aan inschrijving
10. Bekende acute of chronische infectie met hepatitis B- of hepatitis C-virus. Deelnemers die zijn behandeld met curatieve antivirale therapie komen in aanmerking.
11. Bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS), zelfs als het volledig immunocompetent is op ART, vanwege de onbekende effecten van HIV op de immuunrespons op gecombineerd nivolumab plus ipilimumab of het unieke toxiciteitsspectrum hiervan geneesmiddelen bij patiënten met hiv.
12. Voorgeschiedenis van een trombo-embolische gebeurtenis < 12 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Voorbeelden van trombo-embolische voorvallen zijn onder meer een voorbijgaande ischemie-aanval, cerebrovasculair accident, diepe veneuze trombose of longembolie. Kathetergerelateerde veneuze trombose wordt niet beschouwd als een trombo-embolisch voorval voor deze studie, zelfs indien < 12 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
13. Gebruik van kruidensupplementen, medicijnen of voedingsmiddelen die matige of sterke remmers of inductoren zijn van cytochroom P450 (CYP) 3A4/5 ≤ 1 week voorafgaand aan de start van de studiebehandeling (rubriek 4.5.1).
14. Voorgeschiedenis of actueel bewijs van RVO of huidige risicofactoren voor RVO (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen); geschiedenis van retinale degeneratieve ziekte.

Fase II Groep 1 Specifieke criteria

1. Voor Fase II Groep 1 (Hersenmetastasen): Patiënten kunnen een ECOG-status van 0-2 hebben en het is toegestaan ​​om corticosteroïden te gebruiken indien gerelateerd aan ziektelast en KUNNEN symptomatische hersenlaesies hebben zolang bestraling of chirurgische ingreep niet wordt geacht te zijn dringend noodzakelijk.

1. Symptomatische intracraniale metastasen kunnen op steroïden zijn met een totale dagelijkse dosis van niet hoger dan 4 mg dexamethason of equivalent die stabiel is of afneemt gedurende 10 dagen voorafgaand aan de eerste behandeling,
2. geen onmiddellijke behoefte hebben aan SRT of een operatie (binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste behandeling),
3. geen epileptische aanvallen hebben gehad in de 10 dagen voorafgaand aan de eerste behandeling.