Безопасность и эффективность у участников с метастатической меланомой с мутацией BRAF, получавших энкорафениб с биниметинибом и без него в комбинации с ниволумабом и низкими дозами ипилимума (QUAD01)

Критерии включения:

1. Подписанное письменное информированное согласие

   1. Участники должны были поставить дату и подпись в одобренной IRB/IEC письменной форме информированного согласия в соответствии с нормативными и институциональными рекомендациями. Это должно быть получено до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, которые не являются частью обычного ухода за субъектом.
   2. Участники должны быть готовы и способны соблюдать запланированные визиты, график лечения, лабораторные анализы и другие требования исследования.
2. Возраст ≥18 лет
3. Гистологически подтвержденный диагноз нерезектабельной или метастатической меланомы
4. Наличие мутации BRAFV600E/K в опухолевой ткани по данным лаборатории, сертифицированной CLIA.
5. Пациенты должны представить архивный материал биопсии, если таковой имеется, и представить образцы крови для исследования до первой дозы. Десять пациентов в каждой когорте фазы Ib будут подвергнуты свежей биопсии. Это будут первые 10, если только медицинские или социальные факторы (например, COVID19) ограничивают проведение исследовательских биопсий.
6. Пациенты должны пройти более 6 месяцев после завершения адъювантной терапии (если таковая проводилась) и/или ранее не получавшие лечения в условиях метастазирования или недавно начавшие таргетную терапию в течение последних 6 недель.
7. Предварительная лучевая терапия должна быть завершена как минимум за 2 недели до введения исследуемого препарата.
8. Статус производительности ECOG 0 или 1. При регистрации в Группе 1 этапа II может иметь статус производительности от 0 до 2.
9. Заболевание, поддающееся измерению с помощью КТ или МРТ в соответствии с критериями RANO-BM (метастазы в головной мозг) OR RECIST v1.1
10. Должен иметь признаки высокого риска, описанные в когорте расширения фазы II - ЛИБО метастазы в головной мозг, как описано в группе 1 фазы II, ИЛИ повышенный уровень ЛДГ/объемное висцеральное заболевание, как описано в группе 2 фазы II.

11. Адекватный костный мозг, функция органов и лабораторные показатели:

    1. АЧН > 1,5 х 109 мкм/л;
    2. Гемоглобин > 8 г/дл с трансфузиями или без них;
    3. Тромбоциты > 100 х 109 мкм/л;
    4. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН, ИЛИ расчетный клиренс креатинина > 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта, ИЛИ расчетная скорость клубочковой фильтрации > 50 мл/мин/1,73 м

12. Пациенту разрешается принимать кортикостероиды, если это связано с бременем болезни, и МОЖЕТ иметь симптоматическое поражение головного мозга, пока не будет сочтено неотложной необходимостью облучения или хирургического вмешательства.

    1. Симптоматические внутричерепные метастазы могут быть вызваны приемом стероидов в общей суточной дозе не выше 4 мг дексаметазона или его эквивалента, который остается стабильным или снижается в течение 10 дней до первого лечения.
    2. не нуждаются в немедленной СРТ или хирургическом вмешательстве (в течение 3 недель до первого лечения),
    3. иметь статус производительности 0-2 и
    4. не имели опыта судорог в течение 10 дней до первого лечения.
13. Женщины-пациенты детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на β-ХГЧ в сыворотке во время скрининга перед введением первой дозы.
14. Женщины детородного возраста должны согласиться на утвержденные протоколом методы контрацепции и не сдавать яйцеклетки в результате скрининга до 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
15. Пациенты мужского пола должны использовать высокоэффективные или приемлемые средства контрацепции и не сдавать сперму во время скрининга в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
16. Исследователь считает, что пациент имеет инициативу и средства для соблюдения запланированных посещений, плана лечения и процедур исследования.

Критерий исключения:

1. Известная гиперчувствительность или противопоказания к любому компоненту исследуемого препарата или его вспомогательным веществам.
2. Предшествующие НЯ 3-4 степени или прекращение терапии ингибиторами PD-1 или CTLA-4, или терапии ингибиторами BRAF/MEK
3. Неспособность глотать и удерживать исследуемое лекарство
4. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или заболевание, которое может значительно изменить всасывание исследуемого препарата (например, активная язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота или диарея, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки).
5. Участники с состоянием, не связанным с меланомой, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалентов преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды, а также заместительные дозы надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день.
6. Участники с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием, включая тех, кто нуждался в системной антиревматической терапии в предшествующие 2 года. К участию допускаются участники с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего только замены гормонов, псориазом, не требующим системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.

7. Нарушение сердечно-сосудистой функции или клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, включая, помимо прочего, следующее:

   1. История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) < 6 месяцев до скрининга
   2. Застойная сердечная недостаточность, требующая лечения (класс ≥ 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
   3. Известная ФВ ЛЖ < 50% по данным MUGA или ECHO
   4. Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как стойкое систолическое артериальное давление ≥ 150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт. ст., несмотря на текущую терапию.
   5. История или наличие клинически значимых сердечных аритмий (включая брадикардию в покое, неконтролируемую фибрилляцию предсердий или неконтролируемую пароксизмальную наджелудочковую тахикардию)
   6. Базовый интервал QTcF ≥ 480 мс.
8. Второе злокачественное новообразование, которое требует активного лечения или может помешать оценке эффективности лечения. Участники со вторым злокачественным новообразованием, пролеченным с лечебной целью, имеют право.
9. Продолжающийся или использующий системные антибиотики в течение предшествующих 2 недель до регистрации
10. Известная острая или хроническая инфекция вирусом гепатита В или гепатита С. Участники, получавшие лечебную противовирусную терапию, имеют право на участие.
11. Известный положительный результат тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) в анамнезе, даже при полной иммунокомпетентности на АРТ, из-за неизвестного влияния ВИЧ на иммунный ответ на комбинированное лечение ниволумабом и ипилимумабом или уникального спектра токсичности этих препаратов. препаратов у пациентов с ВИЧ.
12. История тромбоэмболического события < 12 недель до начала исследуемого лечения. Примеры тромбоэмболических осложнений включают транзиторную ишемическую атаку, нарушение мозгового кровообращения, тромбоз глубоких вен или легочную эмболию. Связанный с катетером венозный тромбоз не считается тромбоэмболическим событием в этом исследовании, даже если до начала исследуемого лечения прошло менее 12 недель.
13. Использование травяных добавок, лекарств или пищевых продуктов, которые являются умеренными или сильными ингибиторами или индукторами цитохрома P450 (CYP) 3A4/5 ≤ 1 недели до начала исследуемого лечения (раздел 4.5.1).
14. Анамнез или текущие данные о ОВС или текущие факторы риска ОВС (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, наличие в анамнезе синдромов повышенной вязкости или гиперкоагуляции); История дегенеративных заболеваний сетчатки.

Фаза II Группа 1 Особые критерии

1. Для фазы II, группа 1 (метастазы в головной мозг): пациенты могут иметь статус ECOG 0–2, им разрешено принимать кортикостероиды, если это связано с бременем заболевания, и МОГУТ иметь симптоматические поражения головного мозга, если лучевая терапия или хирургическое вмешательство не считаются противопоказаниями. срочно необходимо.

1. Симптоматические внутричерепные метастазы могут быть вызваны приемом стероидов в общей суточной дозе не выше 4 мг дексаметазона или его эквивалента, который остается стабильным или снижается в течение 10 дней до первого лечения.
2. не нуждаются в немедленной СРТ или хирургическом вмешательстве (в течение 3 недель до первого лечения),
3. не имели опыта судорог в течение 10 дней до первого лечения.