Segurança e eficácia em participantes com melanoma metastático BRAF-mutante tratados com encorafenib com e sem binimetinib em combinação com nivolumab e baixa dose de ipilimuma (QUAD01)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito assinado

   1. Os participantes devem ter assinado e datado um formulário de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB/IEC de acordo com as diretrizes regulatórias e institucionais. Isso deve ser obtido antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao protocolo que não faça parte do cuidado normal do paciente.
   2. Os participantes devem estar dispostos e aptos a cumprir as consultas agendadas, cronograma de tratamento, testes laboratoriais e outros requisitos do estudo.
2. Idade ≥18 anos
3. Diagnóstico confirmado histologicamente de melanoma irressecável ou metastático
4. Presença da mutação BRAFV600E/K no tecido tumoral, conforme determinado em um laboratório certificado pela CLIA
5. Os pacientes são obrigados a enviar material de biópsia de arquivo, se disponível, e enviar amostras de sangue para pesquisa antes da primeira dose. Dez pacientes em cada coorte de Fase Ib serão submetidos a nova biópsia. Estes serão os 10 primeiros, a menos que fatores médicos ou sociais (p. COVID19) limitam a busca por biópsias de pesquisa.
6. Os pacientes devem ter mais de 6 meses desde a conclusão da terapia adjuvante (se houver) e/ou virgem de tratamento no cenário metastático ou iniciaram recentemente a terapia direcionada nas últimas 6 semanas.
7. A radioterapia anterior deve ter sido concluída pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento do estudo.
8. Um status de desempenho ECOG de 0 ou 1. Se matricular no Grupo 1 da Fase II, pode ter Performance Status de 0-2.
9. Doença mensurável por TC ou RM de acordo com os critérios RANO-BM (metástases cerebrais) OU RECIST v1.1
10. Deve ter características de alto risco descritas na coorte de expansão da Fase II - OU metástases cerebrais, conforme descrito no Grupo 1 da Fase II OU LDH elevado/Doença Visceral Volumosa, conforme descrito no Grupo 2 da Fase II.

11. Medula óssea adequada, função de órgãos e parâmetros laboratoriais:

    1. CAN > 1,5 x 109 ¬ /L;
    2. Hemoglobina > 8 g/dL com ou sem transfusões;
    3. Plaquetas > 100 x 109 ¬ /L;
    4. Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN, OU depuração de creatinina calculada > 50 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault, OU taxa de filtração glomerular estimada > 50 mL/min/1,73 m

12. O paciente pode usar corticosteroides se estiver relacionado à carga da doença e PODE ter lesões cerebrais sintomáticas, desde que a radiação ou intervenção cirúrgica não seja considerada urgentemente necessária.

    1. Metástases intracranianas sintomáticas podem estar em esteróides em uma dose diária total não superior a 4 mg de dexametasona ou equivalente que seja estável ou diminuindo por 10 dias antes do primeiro tratamento,
    2. não tem necessidade imediata de SRT ou cirurgia (dentro de 3 semanas antes do primeiro tratamento),
    3. têm um status de desempenho de 0-2 e
    4. não tiveram experiência de convulsão nos 10 dias anteriores ao primeiro tratamento.
13. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste β-HCG sérico durante a triagem antes da primeira dose
14. As mulheres com potencial para engravidar devem concordar com os métodos de contracepção aprovados pelo protocolo e não doar óvulos da triagem até 30 dias da última dose do medicamento do estudo.
15. Os pacientes do sexo masculino devem usar contracepção que seja altamente eficaz ou aceitável e não doar esperma da Triagem até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo.
16. O investigador considera que o paciente tem iniciativa e meios para cumprir as consultas agendadas, o plano de tratamento e os procedimentos do estudo.

Critério de exclusão:

1. Hipersensibilidade conhecida ou contraindicação a qualquer componente do tratamento do estudo ou seus excipientes.
2. EAs anteriores de Grau 3-4, ou descontinuação da terapia com inibidor de PD-1 ou CTLA-4, ou terapia com inibidor de BRAF/MEK
3. Incapacidade de engolir e reter o tratamento do estudo
4. Comprometimento da função gastrointestinal ou doença que possa alterar significativamente a absorção do tratamento do estudo (por exemplo, doença ulcerativa ativa; náusea, vômito ou diarreia descontrolada; síndrome de má absorção; ressecção do intestino delgado).
5. Participantes com uma condição não relacionada a melanoma que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de reposição adrenal > 10 mg diários de equivalentes de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
6. Participantes com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita, incluindo aqueles que necessitaram de terapia antirreumática sistêmica nos últimos 2 anos. Participantes com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições cuja recorrência não é esperada na ausência de um gatilho externo podem se inscrever.

7. Função cardiovascular prejudicada ou doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo, entre outros, o seguinte:

   1. Histórico de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização miocárdica, angioplastia coronária ou colocação de stent) < 6 meses antes da triagem
   2. Insuficiência cardíaca congestiva que requer tratamento (Grau ≥ 2 da New York Heart Association)
   3. Uma FEVE conhecida < 50% conforme determinado por MUGA ou ECO
   4. Hipertensão não controlada definida como pressão arterial sistólica persistente ≥ 150 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg apesar da terapia atual
   5. História ou presença de arritmias cardíacas clinicamente significativas (incluindo bradicardia em repouso, fibrilação atrial não controlada ou taquicardia supraventricular paroxística não controlada)
   6. Intervalo QTcF basal ≥ 480 ms.
8. Segunda malignidade que requer tratamento ativo ou interferiria na avaliação da eficácia do tratamento. Os participantes com uma segunda neoplasia tratada com intenção curativa são elegíveis.
9. Uso contínuo ou uso de antibióticos sistêmicos durante as 2 semanas anteriores à inscrição
10. Infecção aguda ou crônica conhecida pelo vírus da hepatite B ou C. Os participantes tratados com terapia antiviral curativa são elegíveis.
11. História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida conhecida (AIDS), mesmo se totalmente imunocompetente em TARV - devido aos efeitos desconhecidos do HIV na resposta imune ao nivolumab mais ipilimumab combinado ou ao espectro de toxicidade único destes drogas em pacientes com HIV.
12. História de evento tromboembólico < 12 semanas antes do início do tratamento do estudo. Exemplos de eventos tromboembólicos incluem ataque de isquemia transitória, acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar. A trombose venosa relacionada ao cateter não é considerada um evento tromboembólico para este estudo, mesmo se < 12 semanas antes do início do tratamento do estudo.
13. Uso de suplementos de ervas, medicamentos ou alimentos que são inibidores moderados ou fortes ou indutores do citocromo P450 (CYP) 3A4/5 ≤ 1 semana antes do início do tratamento do estudo (Seção 4.5.1).
14. História ou evidência atual de RVO ou fatores de risco atuais para RVO (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade); história de doença degenerativa da retina.

Fase II Grupo 1 Critérios Específicos

1. Para o Grupo 1 da Fase II (Metástases Cerebrais): Os pacientes podem ter um status ECOG de 0-2 e é permitido usar corticosteróides se relacionados à carga da doença e PODEM ter lesões cerebrais sintomáticas, desde que a radiação ou a intervenção cirúrgica não sejam consideradas urgentemente necessário.

1. Metástases intracranianas sintomáticas podem estar em esteróides em uma dose diária total não superior a 4 mg de dexametasona ou equivalente que seja estável ou diminuindo por 10 dias antes do primeiro tratamento,
2. não tem necessidade imediata de SRT ou cirurgia (dentro de 3 semanas antes do primeiro tratamento),
3. não tiveram experiência de convulsão nos 10 dias anteriores ao primeiro tratamento.