Bezpečnost a účinnost u účastníků s metastatickým BRAF-mutovaným melanomem léčených enkorafenibem s binimetinibem a bez něj v kombinaci s nivolumabem a nízkou dávkou ipilimuma (QUAD01)

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný písemný informovaný souhlas

   1. Účastníci musí mít podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas schválený IRB/IEC v souladu s regulačními a institucionálními směrnicemi. To je nutné získat před provedením jakýchkoli procedur souvisejících s protokolem, které nejsou součástí běžné péče o subjekt.
   2. Účastníci musí být ochotni a schopni dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testování a další požadavky studie.
2. Věk ≥18 let
3. Histologicky potvrzená diagnóza neresekabilního nebo metastatického melanomu
4. Přítomnost mutace BRAFV600E/K v nádorové tkáni zjištěná v CLIA certifikované laboratoři
5. Pacienti jsou povinni předložit archivní bioptický materiál, pokud je k dispozici, a předložit vzorky krve pro výzkum před první dávkou. Deset pacientů v každé kohortě fáze Ib podstoupí čerstvou biopsii. Toto bude prvních 10, pokud nebudou zdravotní nebo společenské faktory (např. COVID19) omezit provádění výzkumných biopsií.
6. Pacientky musí být starší než 6 měsíců od dokončení adjuvantní terapie (pokud byla podávána) a/nebo dosud neléčeného metastatického onemocnění nebo nedávno zahájily cílenou léčbu během posledních 6 týdnů.
7. Předchozí radioterapie musí být dokončena alespoň 2 týdny před podáním studovaného léku.
8. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1. Pokud se zapíšete do skupiny 1 fáze II, může mít stav výkonnosti od 0 do 2.
9. Onemocnění měřitelné pomocí CT nebo MRI podle kritérií RANO-BM (mozkové metastázy) NEBO RECIST v1.1
10. Musí mít vysoce rizikové rysy popsané tak, jak je popsáno v expanzní kohortě fáze II – BUĎ metastázy v mozku, jak je popsáno ve skupině 1 fáze II, NEBO zvýšené LDH/objemné viscerální onemocnění, jak je popsáno ve skupině 2 fáze II.

11. Přiměřená kostní dřeň, funkce orgánů a laboratorní parametry:

    1. ANC > 1,5 x 109 ¬ /L;
    2. Hemoglobin > 8 g/dl s transfuzí nebo bez ní;
    3. Krevní destičky > 100 x 109 ¬ /L;
    4. Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN, NEBO vypočtená clearance kreatininu > 50 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce, NEBO odhadovaná rychlost glomerulární filtrace > 50 ml/min/1,73 m

12. Pacientovi IS je povoleno užívat kortikosteroidy, pokud souvisí se zátěží onemocněním a MŮŽE mít symptomatické mozkové léze, pokud ozařování nebo chirurgický zákrok nejsou považovány za naléhavě nutné.

    1. Symptomatické intrakraniální metastázy mohou být na steroidech v celkové denní dávce ne vyšší než 4 mg dexamethasonu nebo ekvivalentu, která je stabilní nebo se snižuje po dobu 10 dnů před první léčbou,
    2. nepotřebujete okamžitě SRT nebo chirurgický zákrok (do 3 týdnů před prvním ošetřením),
    3. mají výkonnostní stav 0-2 a
    4. neměli žádnou zkušenost se záchvaty během 10 dnů před první léčbou.
13. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní výsledek testu β-HCG v séru během screeningu před první dávkou
14. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s protokolem schválenými metodami antikoncepce a nedarovat vajíčka ze screeningu do 30 dnů od poslední dávky studovaného léku.
15. Pacienti mužského pohlaví musí používat antikoncepci, která je vysoce účinná nebo přijatelná, a nesmí darovat sperma ze screeningu dříve než 90 dní po poslední dávce studovaného léku.
16. Zkoušející má za to, že pacient má iniciativu a prostředky, aby splnil plánované návštěvy, plán léčby a postupy studie.

Kritéria vyloučení:

1. Známá přecitlivělost nebo kontraindikace na kteroukoli složku studované léčby nebo její pomocné látky.
2. Předchozí AE stupně 3-4 nebo přerušení léčby inhibitory PD-1 nebo CTLA-4 nebo léčby inhibitory BRAF/MEK
3. Neschopnost spolknout a udržet studovanou léčbu
4. Porucha gastrointestinální funkce nebo onemocnění, které může významně změnit absorpci studované léčby (např. aktivní ulcerózní onemocnění; nekontrolovaná nauzea, zvracení nebo průjem; malabsorpční syndrom; resekce tenkého střeva).
5. Účastníci se stavem, který nesouvisí s melanomem, vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
6. Účastníci s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním, včetně těch, kteří v předchozích 2 letech vyžadovali systémovou antirevmatickou léčbu. Zapsat se mohou účastníci s vitiligem, diabetes mellitus I. typu, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování při absenci vnějšího spouštěče.

7. Zhoršená kardiovaskulární funkce nebo klinicky významné kardiovaskulární onemocnění včetně, ale bez omezení, následujících:

   1. Akutní koronární syndromy v anamnéze (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronární tepny, koronární angioplastiky nebo stentování) < 6 měsíců před screeningem
   2. Městnavé srdeční selhání vyžadující léčbu (New York Heart Association stupeň ≥ 2)
   3. Známá LVEF < 50 % podle MUGA nebo ECHO
   4. Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako přetrvávající systolický krevní tlak ≥ 150 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg navzdory současné léčbě
   5. Anamnéza nebo přítomnost klinicky významných srdečních arytmií (včetně klidové bradykardie, nekontrolované fibrilace síní nebo nekontrolované paroxysmální supraventrikulární tachykardie)
   6. Výchozí interval QTcF ≥ 480 ms.
8. Druhá malignita, která vyžaduje aktivní léčbu nebo by interferovala s hodnocením účinnosti léčby. Způsobilí jsou účastníci s druhým maligním onemocněním léčeným s léčebným záměrem.
9. Pokračující nebo užívání systémových antibiotik během předchozích 2 týdnů před zařazením
10. Známá akutní nebo chronická infekce virem hepatitidy B nebo hepatitidy C. Způsobilí jsou účastníci léčení kurativní antivirovou terapií.
11. Známá anamnéza pozitivních testů na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS), i když plně imunokompetentní na ART – kvůli neznámým účinkům HIV na imunitní odpověď na kombinovaný nivolumab plus ipilimumab nebo jejich jedinečnému spektru toxicity léky u pacientů s HIV.
12. Tromboembolická příhoda v anamnéze < 12 týdnů před zahájením studijní léčby. Příklady tromboembolických příhod zahrnují přechodný ischemický záchvat, cerebrovaskulární příhodu, hlubokou žilní trombózu nebo plicní embolii. Žilní trombóza související s katetrem se v této studii nepovažuje za tromboembolickou příhodu, i když < 12 týdnů před zahájením léčby ve studii.
13. Užívání bylinných doplňků, léků nebo potravin, které jsou středně silnými nebo silnými inhibitory nebo induktory cytochromu P450 (CYP) 3A4/5 ≤ 1 týden před zahájením studijní léčby (oddíl 4.5.1).
14. Anamnéza nebo současný důkaz RVO nebo současné rizikové faktory pro RVO (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, anamnéza hyperviskozity nebo syndromů hyperkoagulability); anamnéza degenerativního onemocnění sítnice.

Specifická kritéria pro skupinu 1 fáze II

1. Pro skupinu 1 fáze II (mozkové metastázy): Pacienti mohou mít stav ECOG 0-2 a mohou užívat kortikosteroidy, pokud to souvisí se zátěží nemocí, a MOHOU mít symptomatické mozkové léze, pokud radiační nebo chirurgický zákrok není považován za naléhavě nutné.

1. Symptomatické intrakraniální metastázy mohou být na steroidech v celkové denní dávce ne vyšší než 4 mg dexamethasonu nebo ekvivalentu, která je stabilní nebo se snižuje po dobu 10 dnů před první léčbou,
2. nepotřebujete okamžitě SRT nebo chirurgický zákrok (do 3 týdnů před prvním ošetřením),
3. neměli žádnou zkušenost se záchvaty během 10 dnů před první léčbou.