Seguridad y eficacia en participantes con melanoma mutado en BRAF metastásico tratados con encorafenib con y sin binimetinib en combinación con nivolumab e ipilimuma en dosis bajas (QUAD01)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito firmado

   1. Los participantes deben haber firmado y fechado un formulario de consentimiento informado por escrito aprobado por IRB/IEC de acuerdo con las pautas regulatorias e institucionales. Esto debe obtenerse antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el protocolo que no sea parte de la atención normal del sujeto.
   2. Los participantes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio.
2. Edad ≥18 años
3. Diagnóstico histológicamente confirmado de melanoma irresecable o metastásico
4. Presencia de mutación BRAFV600E/K en tejido tumoral determinada en un laboratorio certificado por CLIA
5. Los pacientes deben enviar material de biopsia de archivo, si está disponible, y enviar muestras de sangre para investigación antes de la primera dosis. Diez pacientes en cada cohorte de Fase Ib se someterán a una biopsia fresca. Estos serán los primeros 10 a menos que existan factores médicos o sociales (p. COVID19) limitan la búsqueda de biopsias de investigación.
6. Los pacientes deben tener más de 6 meses desde la finalización de la terapia adyuvante (si se administró) y/o no haber recibido tratamiento previo en el entorno metastásico o haber comenzado recientemente la terapia dirigida en las últimas 6 semanas.
7. La radioterapia previa debe haberse completado al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.
8. Un estado de rendimiento ECOG de 0 o 1. Si se inscribe en el Grupo 1 de la Fase II, puede tener Performance Status de 0-2.
9. Enfermedad medible por CT o MRI según RANO-BM (metástasis cerebrales) O criterios RECIST v1.1
10. Debe tener características de alto riesgo descritas en la cohorte de expansión de la Fase II: YA SEA metástasis cerebrales como se describe en el Grupo 1 de la Fase II O LDH elevada/Enfermedad visceral voluminosa como se describe en el Grupo 2 de la Fase II.

11. Médula ósea adecuada, función de órganos y parámetros de laboratorio:

    1. RAN > 1,5 x 109 ¬/L;
    2. Hemoglobina > 8 g/dL con o sin transfusiones;
    3. Plaquetas > 100 x 109 ¬/L;
    4. Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN, O aclaramiento de creatinina calculado > 50 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault, O tasa de filtración glomerular estimada > 50 ml/min/1,73 metro

12. El paciente PUEDE tomar corticosteroides si está relacionado con la carga de la enfermedad y PUEDE tener lesiones cerebrales sintomáticas siempre que la radiación o la intervención quirúrgica no se consideren necesarias con urgencia.

    1. Las metástasis intracraneales sintomáticas pueden estar en esteroides en una dosis diaria total de no más de 4 mg de dexametasona o equivalente que sea estable o disminuya durante 10 días antes del primer tratamiento.
    2. no tiene necesidad inmediata de SRT o cirugía (dentro de las 3 semanas anteriores al primer tratamiento),
    3. tener un estado funcional de 0-2 y
    4. no haber tenido experiencia de convulsiones dentro de los 10 días anteriores al primer tratamiento.
13. Las pacientes en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de β-HCG en suero durante la selección antes de la primera dosis
14. Las mujeres en edad fértil deben aceptar los métodos anticonceptivos aprobados por el protocolo y no donar óvulos de la selección hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
15. Los pacientes masculinos deben usar métodos anticonceptivos que sean altamente efectivos o aceptables, y no donar esperma de la selección hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
16. El investigador considera que el paciente tiene la iniciativa y los medios para cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento y los procedimientos del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Hipersensibilidad conocida o contraindicación a cualquier componente del tratamiento del estudio o sus excipientes.
2. EA previos de Grado 3-4, o interrupción de la terapia con inhibidores de PD-1 o CTLA-4, o terapia con inhibidores de BRAF/MEK
3. Incapacidad para tragar y retener el tratamiento del estudio
4. Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad que pueda alterar significativamente la absorción del tratamiento del estudio (p. ej., enfermedad ulcerosa activa, náuseas, vómitos o diarrea no controlados, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado).
5. Participantes con una afección no relacionada con el melanoma que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
6. Participantes con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada, incluidos aquellos que han requerido terapias antirreumáticas sistémicas en los 2 años anteriores. Los participantes con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo pueden inscribirse.

7. Deterioro de la función cardiovascular o enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, incluidas, entre otras, las siguientes:

   1. Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) < 6 meses antes de la selección
   2. Insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento (grado ≥ 2 de la New York Heart Association)
   3. Una FEVI conocida < 50% determinada por MUGA o ECHO
   4. Hipertensión no controlada definida como presión arterial sistólica persistente ≥ 150 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg a pesar de la terapia actual
   5. Historia o presencia de arritmias cardíacas clínicamente significativas (incluyendo bradicardia en reposo, fibrilación auricular no controlada o taquicardia supraventricular paroxística no controlada)
   6. Intervalo QTcF basal ≥ 480 ms.
8. Segunda neoplasia maligna que requiere tratamiento activo o que interferiría con la evaluación de la eficacia del tratamiento. Los participantes con una segunda neoplasia maligna tratada con intención curativa son elegibles.
9. En curso o uso de antibióticos sistémicos durante las 2 semanas anteriores a la inscripción
10. Infección aguda o crónica conocida por el virus de la hepatitis B o la hepatitis C. Los participantes tratados con terapia antiviral curativa son elegibles.
11. Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido, incluso si es completamente inmunocompetente en TAR, debido a los efectos desconocidos del VIH en la respuesta inmunitaria a la combinación de nivolumab más ipilimumab o al espectro de toxicidad único de estos medicamentos en pacientes con VIH.
12. Antecedentes de un evento tromboembólico < 12 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio. Ejemplos de eventos tromboembólicos incluyen ataque de isquemia transitoria, accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. La trombosis venosa relacionada con el catéter no se considera un evento tromboembólico para este ensayo, incluso si es < 12 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio.
13. Uso de suplementos herbales, medicamentos o alimentos que son inhibidores o inductores moderados o fuertes del citocromo P450 (CYP) 3A4/5 ≤ 1 semana antes del inicio del tratamiento del estudio (Sección 4.5.1).
14. Antecedentes o evidencia actual de OVR o factores de riesgo actuales de OVR (p. ej., glaucoma no controlado o hipertensión ocular, antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad); Antecedentes de enfermedad degenerativa de la retina.

Criterios Específicos Fase II Grupo 1

1. Para el grupo 1 de la fase II (metástasis cerebrales): los pacientes pueden tener un estado ECOG de 0-2 y se les permite tomar corticosteroides si está relacionado con la carga de la enfermedad y PUEDEN tener lesiones cerebrales sintomáticas siempre que la radiación o la intervención quirúrgica no se consideren necesarias. urgentemente necesario.

1. Las metástasis intracraneales sintomáticas pueden estar en esteroides en una dosis diaria total de no más de 4 mg de dexametasona o equivalente que sea estable o disminuya durante 10 días antes del primer tratamiento.
2. no tiene necesidad inmediata de SRT o cirugía (dentro de las 3 semanas anteriores al primer tratamiento),
3. no haber tenido experiencia de convulsiones dentro de los 10 días anteriores al primer tratamiento.