Sicurezza ed efficacia nei partecipanti con melanoma mutante BRAF metastatico trattati con encorafenib con e senza binimetinib in combinazione con nivolumab e Ipilimuma a basso dosaggio (QUAD01)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto firmato

   1. I partecipanti devono aver firmato e datato un modulo di consenso informato scritto approvato dall'IRB/IEC in conformità con le linee guida normative e istituzionali. Questo deve essere ottenuto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata al protocollo che non fa parte della normale cura del soggetto.
   2. I partecipanti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio e altri requisiti dello studio.
2. Età ≥18 anni
3. Diagnosi istologicamente confermata di melanoma non resecabile o metastatico
4. Presenza di mutazione BRAFV600E/K nel tessuto tumorale determinata in un laboratorio certificato CLIA
5. I pazienti sono tenuti a presentare materiale bioptico d'archivio, se disponibile, e inviare campioni di sangue di ricerca prima della prima dose. Dieci pazienti in ciascuna coorte di Fase Ib saranno sottoposti a nuova biopsia. Questi saranno i primi 10 a meno che fattori medici o sociali (ad es. COVID19) limitano il perseguimento delle biopsie di ricerca.
6. I pazienti devono avere più di 6 mesi dal completamento della terapia adiuvante (se presente) e/o naïve al trattamento nel setting metastatico o hanno recentemente iniziato una terapia mirata nelle ultime 6 settimane.
7. La precedente radioterapia deve essere stata completata almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio.
8. Un ECOG Performance Status di 0 o 1. Se si iscrive al Gruppo 1 della Fase II, può avere Performance Status da 0-2.
9. Malattia misurabile mediante TC o RM secondo i criteri RANO-BM (metastasi cerebrali) OPPURE RECIST v1.1
10. Deve avere caratteristiche ad alto rischio descritte nella coorte di espansione di Fase II - SIA metastasi cerebrali come descritto nella Fase II Gruppo 1 OPPURE LDH elevato/Malattia viscerale voluminosa come descritto nella Fase II Gruppo 2.

11. Midollo osseo, funzionalità degli organi e parametri di laboratorio adeguati:

    1. ANC > 1,5 x 109 ¬/L;
    2. Emoglobina > 8 g/dL con o senza trasfusioni;
    3. Piastrine > 100 x 109 ¬/L;
    4. Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN, O clearance della creatinina calcolata > 50 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault, O velocità di filtrazione glomerulare stimata > 50 mL/min/1,73 M

12. Il paziente è autorizzato a assumere corticosteroidi se correlato al carico di malattia e PUÒ avere lesioni cerebrali sintomatiche purché la radioterapia o l'intervento chirurgico non siano ritenuti urgentemente necessari.

    1. Le metastasi intracraniche sintomatiche possono essere sotto steroidi a una dose giornaliera totale non superiore a 4 mg di desametasone o equivalente che è stabile o in diminuzione per 10 giorni prima del primo trattamento,
    2. non hanno bisogno immediato di SRT o intervento chirurgico (entro 3 settimane prima del primo trattamento),
    3. avere un performance status di 0-2 e
    4. non hanno avuto esperienza di convulsioni nei 10 giorni precedenti il ​​primo trattamento.
13. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un risultato del test sierico β-HCG negativo durante lo screening prima della prima dose
14. Le donne in età fertile devono accettare i metodi contraccettivi approvati dal protocollo e non donare Ovuli dallo Screening fino a 30 giorni dall'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
15. I pazienti di sesso maschile devono utilizzare una contraccezione altamente efficace o accettabile e non donare lo sperma dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
16. Lo sperimentatore ritiene che il paziente abbia l'iniziativa e i mezzi per rispettare le visite programmate, il piano di trattamento e le procedure dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Ipersensibilità o controindicazione nota a qualsiasi componente del trattamento in studio o ai loro eccipienti.
2. Precedenti eventi avversi di grado 3-4 o interruzione della terapia con inibitori PD-1 o CTLA-4 o terapia con inibitori BRAF/MEK
3. Incapacità di deglutire e mantenere il trattamento in studio
4. Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia che può alterare in modo significativo l'assorbimento del trattamento in studio (ad es. malattia ulcerosa attiva; nausea, vomito o diarrea non controllati; sindrome da malassorbimento; resezione dell'intestino tenue).
5. - Partecipanti con una condizione non correlata al melanoma che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. In assenza di malattia autoimmune attiva, sono consentiti steroidi per via inalatoria o topici e dosi sostitutive surrenaliche > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone.
6. - Partecipanti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta, compresi quelli che hanno richiesto terapie antireumatiche sistemiche nei 2 anni precedenti. Possono iscriversi i partecipanti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un trigger esterno.

7. Funzione cardiovascolare compromessa o malattia cardiovascolare clinicamente significativa, inclusi, ma non limitati a, i seguenti:

   1. Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent) < 6 mesi prima dello screening
   2. Insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento (grado New York Heart Association ≥ 2)
   3. Una LVEF nota <50% come determinato da MUGA o ECHO
   4. Ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa sistolica persistente ≥ 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg nonostante la terapia in corso
   5. Anamnesi o presenza di aritmie cardiache clinicamente significative (inclusa bradicardia a riposo, fibrillazione atriale incontrollata o tachicardia sopraventricolare parossistica incontrollata)
   6. Intervallo QTcF al basale ≥ 480 ms.
8. Secondo tumore maligno che richiede un trattamento attivo o che interferirebbe con la valutazione dell'efficacia del trattamento. Sono ammissibili i partecipanti con una seconda neoplasia trattata con intento curativo.
9. In corso o uso di antibiotici sistemici nelle 2 settimane precedenti l'arruolamento
10. Infezione acuta o cronica nota da virus dell'epatite B o dell'epatite C. Sono ammissibili i partecipanti trattati con terapia antivirale curativa.
11. Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS) anche se completamente immunocompetente alla ART, a causa degli effetti sconosciuti dell'HIV sulla risposta immunitaria alla combinazione di nivolumab più ipilimumab o dello spettro di tossicità unico di questi farmaci nei pazienti con HIV.
12. Storia di un evento tromboembolico <12 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. Esempi di eventi tromboembolici includono attacco ischemico transitorio, accidente cerebrovascolare, trombosi venosa profonda o embolia polmonare. La trombosi venosa correlata al catetere non è considerata un evento tromboembolico per questo studio, anche se < 12 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
13. Uso di integratori a base di erbe, farmaci o alimenti che sono inibitori o induttori moderati o forti del citocromo P450 (CYP) 3A4/5 ≤ 1 settimana prima dell'inizio del trattamento in studio (Sezione 4.5.1).
14. Anamnesi o evidenza attuale di RVO o fattori di rischio attuali per RVO (ad esempio, glaucoma non controllato o ipertensione oculare, storia di iperviscosità o sindromi da ipercoagulabilità); storia di malattia degenerativa della retina.

Criteri specifici del gruppo 1 della fase II

1. Per la fase II Gruppo 1 (metastasi cerebrali): i pazienti possono avere uno stato ECOG di 0-2 e possono assumere corticosteroidi se correlati al carico di malattia e POSSONO avere lesioni cerebrali sintomatiche purché la radiazione o l'intervento chirurgico non siano ritenuti urgentemente necessario.

1. Le metastasi intracraniche sintomatiche possono essere sotto steroidi a una dose giornaliera totale non superiore a 4 mg di desametasone o equivalente che è stabile o in diminuzione per 10 giorni prima del primo trattamento,
2. non hanno bisogno immediato di SRT o intervento chirurgico (entro 3 settimane prima del primo trattamento),
3. non hanno avuto esperienza di convulsioni nei 10 giorni precedenti il ​​primo trattamento.